Le traitement par statine n'est pas justifié pour une personne ayant un taux élevé de LDL

Diamant, David Ma ; Bikman, Benjamin Tb ; Mason, Paul

aDépartement de psychologie, Université de Floride du Sud, Tampa, Floride

bDépartement de biologie cellulaire et de physiologie, Université Brigham Young, Provo, Utah, États-Unis

cConcord Orthosports, Concord, Nouvelle-Galles du Sud, Australie

Correspondance adressée à David M. Diamond, PhD, Dept. of Psychology (PCD 4118G), 4202 E., Fowler Ave., University of South Florida, Tampa, FL, USA. Tél : +1 813 974 0480 ; télécopie : +1 813 974 4617 ; e-mail : [e-mail protégé]

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Bien qu'il existe une littérature abondante sur l'efficacité du régime pauvre en glucides (LCD) pour la perte de poids et dans la gestion du diabète de type 2, des inquiétudes ont été soulevées quant au fait que le LCD pourrait augmenter le risque de maladie cardiovasculaire (MCV) en augmentant le niveau de faible -cholestérol à lipoprotéines de densité (LDL-C). Nous avons évalué la valeur du LDL-C en tant que facteur de risque de MCV, ainsi que les effets du LCD sur d'autres facteurs de risque de MCV. Nous avons également examiné les résultats qui fournissent des indications quant à savoir si le traitement par statine serait bénéfique pour les personnes ayant un taux élevé de LDL-C sur un LCD.

Plusieurs essais longitudinaux ont démontré l'innocuité et l'efficacité de l'écran LCD, tout en fournissant des preuves d'améliorations des facteurs de risque de MCV les plus fiables. Des découvertes récentes ont également confirmé l'inefficacité du LDL-C pour prédire le risque de MCV.

Des recherches approfondies ont démontré l'efficacité de la LCD pour améliorer les facteurs de risque de MCV les plus robustes, tels que l'hyperglycémie, l'hypertension et la dyslipidémie athérogène. Notre revue de la littérature indique que le traitement par statine pour la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires n'est pas justifié pour les personnes sur un LCD avec un LDL-C élevé qui ont atteint un faible rapport triglycérides/HDL.

'.. il y a des choses que nous savons que nous savons. Nous savons également qu'il existe des inconnues connues; c'est-à-dire que nous savons qu'il y a des choses que nous ne savons pas.

Donald Rumsfeld

En 1973, le Dr Robert Atkins a été appelé à témoigner devant le Comité spécial du Sénat américain sur la nutrition et les besoins humains [1]. Le comité a été chargé d'enquêter, entre autres, sur le régime éponyme riche en graisses "Atkins", qui était considéré comme "mauvais sur le plan nutritionnel et potentiellement dangereux". Les experts en nutrition sollicités ont été unanimes dans leur témoignage que ce régime était potentiellement nocif. Le Dr Fred Stare, par exemple, président du département de nutrition de Harvard, a déclaré : « ... tout régime qui a tendance à être riche en graisses saturées et en cholestérol a tendance à augmenter le risque que l'individu contracte une maladie cardiaque ». (page 17). Ce point de vue sur les dangers potentiels du régime Atkins a été exprimé cette année-là dans un éditorial du JAMA qui déclarait : « Peut-être que le plus grand danger (du régime Atkins) est lié à l'hyperlipidémie, qui peut être induite par un tel régime »… qui « pourrait être responsable de l'accélération de l'athérosclérose » [2]. Ces préoccupations avec un Atkins, c'est-à-dire un régime pauvre en glucides (LCD) exprimées il y a 50 ans ont persisté, comme en témoigne la récente proclamation du groupe de travail sur la nutrition et le mode de vie de la National Lipid Association, selon laquelle la consommation à long terme du LCD augmente le risque de la mortalité toutes causes et cardiovasculaire [3].

Les inquiétudes concernant la sécurité de l'écran LCD sont basées, en partie, sur l'hypothèse alimentation-cœur, qui postule que la consommation sans restriction de graisses saturées (provenant de graisses animales et d'huiles tropicales) sur un écran LCD peut augmenter les taux de cholestérol sérique, augmentant ainsi le risque de développer une maladie cardiovasculaire (MCV) [4–6]. Cette hypothèse, cependant, n'a pas reçu de soutien empirique, avec des décennies de critiques académiques de ses défauts [7-17, 18▪▪, 19-21]. Nous sommes d'accord avec DuBroff et de Lorgeril [7] sur le fait que l'hypothèse alimentation-cœur ne survit que parce que ses partisans "citent sélectivement des preuves qui valident leur propre point de vue tout en ignorant les preuves du contraire".

Une extension de l'hypothèse alimentation-cœur est l'opinion selon laquelle un taux élevé de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), en toutes circonstances, "est sans équivoque reconnu comme le principal moteur du développement de (maladie cardiovasculaire athéroscléreuse)". [22] et que « l'événement déclencheur clé de l'athérogenèse est la rétention du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) (LDL-C)… dans la paroi artérielle » [23]. Cette perspective sur le LDL-C comme étant intrinsèquement athérogène a été la force motrice des préoccupations récentes selon lesquelles une augmentation du LDL-C induite par les LCD augmente le risque de développer une MCV [24▪,25–28,29▪,30].

En ce qui concerne une augmentation du LDL-C sur un LCD en relation avec le risque d'événement coronarien, nous paraphraserons la citation de Donald Rumsfeld en indiquant qu'il existe des connus connus et des inconnus connus sur le LCD, le LDL-C et les CVD. On sait que le LCD améliore de nombreux biomarqueurs pertinents pour les MCV, mais on ne sait pas avec certitude si une augmentation du LDL-C sur un LCD est pro-athérogène, neutre ou bénéfique. La base de notre manque de connaissances sur cette question est l'absence d'essais cliniques à long terme publiés qui ont caractérisé des événements coronariens durs, par exemple, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou un décès coronarien, chez les personnes qui développent un taux élevé de LDL-C sur un écran LCD. . Par conséquent, malgré les préoccupations exprimées à plusieurs reprises au cours des 5 dernières décennies, il n'existe aucune recherche concluante pour indiquer si une augmentation du LDL-C pour quelqu'un sur un LCD a un effet, bénéfique ou nocif, sur les résultats des maladies cardiovasculaires.

Nous avons abordé la question des problèmes de LDL-C sur un écran LCD avec la stratégie suivante. Premièrement, nous avons évalué le point de vue dogmatique de diverses organisations de maladies cardiaques selon lequel un taux élevé de LDL-C est intrinsèquement athérogène [22,23,31]. Deuxièmement, nous avons passé en revue les recherches sur les mesures supérieures au LDL-C, telles que la résistance à l'insuline (IR) et les sous-types de particules LDL, en tant que marqueurs du risque de MCV. Troisièmement, nous avons examiné les résultats qui démontrent que le LCD améliore tous les biomarqueurs fortement associés aux MCV. Enfin, bien qu'il y ait un débat actif sur les mérites du traitement par statine dans la prévention primaire des maladies cardiovasculaires [32–34], le traitement par statine dans les essais de prévention secondaire et dans les populations à haut risque, telles que celles atteintes de diabète de type 2, a signalé un petit événement coronarien. et le bénéfice du risque absolu de mortalité [35–37,38▪]. Nous nous sommes demandé si ce modeste bénéfice du traitement par statine pouvait être attribué à la baisse du LDL-C, en soi, ou par d'autres mécanismes. Plus important encore, nous avons évalué si le bénéfice du traitement par statine rapporté dans les essais cliniques peut être étendu aux personnes sur un LCD avec un taux élevé de LDL-C.

En 1985, Brown et Goldstein ont reçu le prix Nobel pour leurs recherches sur le LDL-C chez les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale (HF). Ils ont découvert que cette maladie génétique implique une liaison altérée du LDL à son récepteur membranaire, ce qui entraîne des taux sériques considérablement élevés de LDL-C. Étant donné que les personnes atteintes d'HF présentaient une MCV prématurée, Brown et Goldstein ont déclaré qu'il existait une « relation causale entre un taux élevé de LDL circulant et l'athérosclérose » [39], confirmant ainsi l'hypothèse des lipides, dans laquelle le LDL-C est décrit comme intrinsèquement athérogène. . Depuis lors, cette vision péjorative du LDL-C en tant que « mauvais cholestérol » a été promue par des organisations de maladies cardiaques de premier plan, telles que l'American Heart Association [40], ainsi que la Société européenne d'athérosclérose, qui déclare que « le LDL est sans équivoque reconnu comme le principal moteur du développement de l'ASCVD' (maladie cardiovasculaire athéroscléreuse) [22].

Les études sur la population FH, cependant, fournissent une littérature abondante mettant en évidence des incohérences avec l'hypothèse lipidique. Par exemple, si le LDL-C est intrinsèquement athérogène, le fardeau de l'athérosclérose devrait augmenter avec le temps d'exposition au LDL-C. Autrement dit, la mortalité cardiovasculaire devrait augmenter avec l'âge en conséquence directe de la durée d'exposition au LDL-C. Au contraire, la mortalité par MCV chez les individus FH diminue avec l'âge [41]. Les personnes âgées atteintes d'HF présentent un risque de mortalité cardiovasculaire équivalent à celui de la population non-HF, malgré une exposition à vie à un taux élevé de LDL-C. Cette découverte est en contradiction directe avec l'hypothèse à double composante selon laquelle le LDL-C est intrinsèquement athérogène et que le risque de MCV augmente avec la durée d'exposition au LDL-C [42]. Le fait que les personnes âgées FH exposées à des décennies de LDL-C élevé ne présentent aucune augmentation de la mortalité par MCV, ainsi qu'aucune augmentation de la morbidité, par exemple, un AVC ischémique [43], par rapport à la population générale, sape l'hypothèse lipidique, c'est-à-dire, que le LDL-C élevé est intrinsèquement athérogène.

Un autre défi à l'hypothèse lipidique est que les individus FH ont un taux de mortalité toutes causes confondues équivalent, voire inférieur, à celui de la population générale [41, 44–47]. Nous proposons trois explications de la longévité des personnes atteintes d'HF. Premièrement, le petit sous-ensemble d'individus atteints d'HF qui meurent prématurément d'une MCV semble être génétiquement susceptible de développer une coagulopathie, indépendamment de leur taux de LDL-C [48▪, 49–51]. Dans un exemple, Jansen et al. [51] ont rapporté que, alors que le LDL-C ne différait pas entre les patients atteints d'HF cardiovasculaire et non cardiovasculaire, ceux présentant un polymorphisme pour le gène de la prothrombine (facteur de coagulation II) présentaient plus de deux fois l'incidence des maladies cardiovasculaires. que ceux sans polymorphisme. Deuxièmement, le LDL-C est un composant important du système immunitaire [52–54]. Des taux de LDL-C chroniquement élevés peuvent améliorer certains aspects du fonctionnement immunitaire, réduisant ainsi les taux de mortalité par cancer et infection [41,46,47]. Dans des travaux connexes, un taux élevé de LDL-C peut protéger contre une infection bactérienne, ce qui peut favoriser le développement de l'athérosclérose [53, 55–60]. Troisièmement, les personnes FH, soit par des choix de mode de vie, soit par une génétique favorable, ont un taux relativement faible de diabète de type 2 [61–65], qui est lui-même un facteur de risque important de MCV. Ces trois observations aident à expliquer pourquoi les personnes FH ne sont pas confrontées à un risque accru de mortalité par MCV avec un âge avancé, ainsi qu'à la plus grande longévité des personnes dans la population générale avec un taux élevé de LDL-C, par rapport à celles avec un faible taux de LDL-C [66 ].

Bien que plusieurs organisations influentes de maladies cardiaques soutiennent que le LDL-C est une cause de MCV, il est reconnu depuis longtemps que le LDL-C est un mauvais marqueur de risque de MCV [67–69,70▪▪,71], ainsi que la mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues [66]. Par exemple, la calcification dans les artères coronaires, contrairement au LDL-C, est une mesure fiable du risque de MCV. Le score de calcium dans les artères coronaires (CAC) s'est avéré être le meilleur prédicteur des événements coronariens mortels et non mortels [72–75], y compris le risque de MCV chez les patients diabétiques et non diabétiques [76–78], ainsi que chez les patients jeunes et d'âge moyen. et les patients âgés [79]. Le score CAC excelle également dans la prédiction des risques à long terme sur des périodes de plus d'une décennie [76,78,80]. De plus, parmi les personnes atteintes d'HF génétiquement confirmées, environ la moitié ne présentaient aucun CAC détectable et avaient un pronostic favorable, malgré des taux de LDL-C significativement élevés [81].

La supériorité du CAC sur le LDL-C en ce qui concerne le développement de la plaque, ainsi que les événements coronariens, chez les patients à haut risque a été récemment démontrée par Mortensen et al.[82▪▪]. Ces chercheurs ont identifié les niveaux de CAC comme étant supérieurs et indépendants du LDL-C, en tant que biomarqueur du taux d'événements coronariens. Dans des travaux connexes, Miname et al.[81] ont rapporté que les événements coronariens chez les patients traités aux statines étaient associés à une augmentation des scores CAC et n'étaient pas liés au LDL-C sous traitement. De plus, ces chercheurs ont découvert que le gradient ascendant des scores CAC était associé à des augmentations de la glycémie à jeun et non des valeurs de LDL-C sous traitement.

Dans un exemple représentatif de la valeur du score CAC, Sandesara et al.[83▪▪] ont rapporté que plus d'un tiers des personnes ayant un LDL-C très élevé (>190 mg/dl) avaient un score CAC de zéro. Par conséquent, le score CAC nul avait une utilité prédictive plus importante que le LDL-C car ces personnes avaient un très faible risque d'événements coronariens futurs. Ces résultats, ainsi que des recherches connexes, ont été discutés par Bittencourt et al.[84▪▪], qui ont conclu que « le traitement des personnes présentant un C-LDL très élevé (> 190 mg/dl) quel que soit leur risque clinique… pourrait ne pas être l'approche la plus prudente …». Ces chercheurs ont en outre noté que les faibles scores CAC, et donc le faible risque de MCV, chez « les personnes présentant un LDL-C très élevé devraient nous faire remettre en question au moins une partie de notre compréhension du processus athéroscléreux ».

En plus du score CAC, les marqueurs sérologiques ont démontré une nette supériorité sur les niveaux de LDL-C dans l'évaluation du risque de MCV. Par exemple, Yu et al.[85] ont rapporté que les marqueurs du phénotype insulino-résistant, en particulier la glycémie à jeun élevée, l'hémoglobine A1c et les triglycérides (TG), étaient tous positivement corrélés à la sévérité de la sténose coronarienne ; Les niveaux de LDL-C, en revanche, n'ont montré aucune corrélation avec la sténose coronarienne. Dans un autre exemple, les personnes FH qui portent un groupe sanguin A, B ou AB (ce qui est associé à une coagulation accrue [86]), ont un risque deux fois plus élevé de MCV, par rapport à celles du groupe sanguin O [87].

L'hétérogénéité des différentes particules de LDL est souvent négligée dans la discussion sur le LDL-C en tant que facteur de risque cardiovasculaire. Autrement dit, le « LDL-C total » rapporté dans un panel lipidique conventionnel représente la somme d'une population hétérogène de différentes particules de lipoprotéines de basse densité [71]. Une population unique de particules de LDL est connue sous le nom de lipoprotéine (a) (Lp(a)). Lp(a) est une particule de LDL modifiée dans laquelle une molécule d'apolipoprotéine (a) est liée de manière covalente au fragment ApoB100 d'une particule de LDL. Le lien entre la Lp(a) et les MCV peut être motivé par ses effets pro-inflammatoires [88]. La peroxydation lipidique colocalise avec la Lp(a) pour contribuer à la pathogenèse des MCV en favorisant la dysfonction endothéliale, le dépôt de lipides, l'inflammation et la calcification artérielle [89]. Cette recherche a fortement soutenu l'idée qu'une concentration plasmatique élevée de Lp (a) est un facteur de risque indépendant pour le développement de MCV chez les individus FH et non FH [90–94]. Il convient de noter que Willeit et al.[95▪▪] ont récemment rapporté que la correction de la composante Lp(a) dans la mesure du LDL-C total éliminait le LDL-C isolé en tant que facteur de risque de MCV. Cette évaluation raffinée du LDL-C, qui prend en compte la sous-fraction Lp(a), fournit une base mécaniste expliquant pourquoi le LDL-C est un mauvais marqueur du risque de MCV.

En résumé, la vision péjorative du LDL-C en tant que « mauvais cholestérol », qui est par nature athérogène, n'est pas étayée par une revue équilibrée de la littérature. De nombreux chercheurs qui ont évalué la littérature clinique ont conclu que l'hypothèse des lipides persiste aujourd'hui uniquement en raison des biais de ses partisans [49, 67, 68, 96, 97]. La caractéristique de ce sentiment est l'opinion selon laquelle "les preuves falsifiant l'hypothèse selon laquelle les LDL entraînent l'athérosclérose ont été largement ignorées" [98], et le point de vue de trois cardiologues selon lequel "le risque de cholestérol LDL a été exagéré - Des décennies d'accent mis sur la primauté de la réduction du plasma le cholestérol, comme s'il s'agissait d'une fin en soi, … a été malavisé. [21]. Enfin, l'impact négatif de l'accent mis sur la réduction du LDL-C dans le développement de thérapies a également été reconnu, ce qui a conduit DuBroff [96] à conclure que "l'approche centrée sur le LDL-C pour la prévention des maladies cardiovasculaires peut nous avoir distrait de l'étude d'autres mécanismes physiopathologiques". et les traitements.'

Il existe une abondante littérature démontrant que les biomarqueurs autres que le LDL-C fournissent des évaluations plus fiables du risque de MCV. De plus, des mécanismes ont été clairement décrits pour ces biomarqueurs, offrant une plausibilité biologique. Parmi ces autres facteurs de risque, l'IR, qui est liée à l'hyperinsulinémie et à l'hyperglycémie, est peut-être le plus important. Il y a plus de 3 décennies, Gerald Reaven résumait la recherche sur l'IR en déclarant que la « tentative physiologique de compenser l'IR met en mouvement une série d'événements qui jouent un rôle important dans le développement de l'hypertension et de la maladie coronarienne », et que « les variations de l'absorption de glucose stimulée par l'insuline déterminent dans une très large mesure la probabilité qu'un individu développe une maladie vasculaire athéroscléreuse prématurée » [99]. La conviction de Kraft [100] que les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires dont on ne savait pas qu'elles étaient diabétiques n'étaient « tout simplement pas diagnostiquées » a révélé sa compréhension des mécanismes fondamentaux des maladies cardiovasculaires. La recherche contemporaine a confirmé que l'IR est un prédicteur puissant et indépendant des MCV, avec des preuves convaincantes que l'IR est une influence causale majeure sur la physiopathologie des MCV [101–105]. Ceci est dû en grande partie au rôle causal de l'IR dans le développement du diabète de type 2, lui-même étant le plus grand risque de MCV [106].

Il existe une myriade de mécanismes par lesquels l'IR contribue à la pathogenèse de l'athérosclérose. Les mesures liées à l'IR qui sont des facteurs de risque indépendants bien établis pour les MCV comprennent l'hypertension [107], la perturbation du glycocalyx secondaire à l'hyperglycémie [108], la prothrombose [109], le dysfonctionnement endothélial associé au produit final de glycation avancée [110] et la synthèse altérée de l'oxyde nitrique [111 ]. Ces mécanismes liés à l'IR contribuent aux effets indésirables sur la structure et la fonction des vaisseaux sanguins [102, 103, 112].

Grâce à de multiples mécanismes distincts, l'IR est souvent le principal moteur de l'hypertension [113, 114], y compris la stimulation des canaux de rétention du sodium dans le néphron [115], ainsi que l'activation du système nerveux sympathique [116-118]. L'hyperinsulinémie chronique qui survient simultanément dans l'IR favorise l'épinéphrine chroniquement élevée, ce qui provoque une activation cardiovasculaire, y compris une augmentation du débit cardiaque et une vasoconstriction systémique [119, 120], ainsi qu'une amélioration de l'agrégation plaquettaire [121].

L'hyperinsulinémie associée à l'IR est également associée au risque de MCV en raison de l'accumulation accrue de lipides macrophages dans les vaisseaux sanguins. Au fur et à mesure que les macrophages accumulent des lipides, ils deviennent des «cellules en mousse». Les cellules spumeuses sont une caractéristique essentielle des plaques d'athérosclérose, constituant non seulement une partie importante de la plaque elle-même, mais contribuant également à l'athérosclérose en sécrétant de manière agressive des cytokines pro-inflammatoires [122]. Park et al.[123] ont démontré que l'insuline augmentait l'absorption de LDL oxydées par les macrophages de plus de 80 % et produisait une absorption totale de lipides presque trois fois supérieure dans le macrophage en aussi peu que 16 h.

L'IR, et plus spécifiquement le diabète de type 2 et l'obésité, sont associés à des composants lipidiques sériques qui sont des facteurs de risque bien établis de MCV. Plus précisément, le LDL-C est contenu dans des particules hétérogènes dont la taille et la composition varient d'un petit LDL dense (sdLDL) à un grand LDL flottant (lbLDL) (qui est distinct de l'inclusion de Lp(a) dans le LDL-C total mesure, comme discuté précédemment). Les sdLDL circulantes, contrairement aux lbLDL, subissent facilement des modifications athérogènes dans le plasma, y ​​compris la glycation, qui est associée à une inflammation accrue, à une hyperglycémie et à une incidence accrue de maladies cardiovasculaires dans la population générale [127-130] et chez les individus FH [131, 132].

La distinction entre les sous-classes de particules de LDL en fonction de la taille et de la densité est également importante car les sdLDL sont un composant de la triade de risque de dyslipidémie athérogène, composée de niveaux élevés de TG et de sdLDL, de concert avec un faible taux de HDL-C [124-126]. Les TG élevés, les sdLDL élevés et les HDL-C bas sont chacun, individuellement, des marqueurs forts du risque de MCV [71, 89, 133–142]. À l'inverse, il n'a pas été démontré que la lbLDL est un facteur de risque de MCV, comme le démontrent l'Atherosclerosis Risk in Communities Study [143], l'Étude cardiovasculaire québécoise [144], l'Étude multiethnique sur l'athérosclérose [145] et la Framingham Offspring Study [146 ]. En fin de compte, l'évaluation des sous-populations de sdLDL et de lbLDL fournit une meilleure prédiction du risque de MCV que ne le fait le LDL-C [142].

La supériorité de la triade de risque de dyslipidémie athérogène sur le LDL-C total comme moyen fiable d'évaluation du risque de MCV est connue depuis plus de 3 décennies [147]. En 1988, Austin et al.[148] ont rapporté que les personnes atteintes de la triade de risque de dyslipidémie athérogène, appelée modèle B, présentaient un « risque multiplié par trois d'infarctus du myocarde, indépendamment de l'âge, du sexe et du poids relatif ». Même alors, il était entendu que le cholestérol total et le LDL-C avaient une valeur limitée en tant que marqueurs du risque de MCV (Fig. 1). Des résultats comparables ont été démontrés dans l'étude Framingham Offspring [149], dans laquelle de faibles taux de HDL-C et des TG élevés étaient corrélés avec une réduction des lbLDL, une augmentation des sdLDL et une augmentation de l'incidence des maladies coronariennes. De même, Jeppesen et al.[150] ont rapporté une incidence significativement plus élevée de cardiopathie ischémique chez les hommes avec la combinaison de TG élevés/HDL bas, par rapport aux hommes avec des TG bas/HDL élevés, indépendamment du fait que les hommes avaient un LDL-C bas ou élevé. Des travaux connexes ont montré qu'un rapport TG/HDL-C élevé est prédictif à la fois d'un profil de C-LDL de type B, dominé par les sdLDL, et d'une augmentation globale du risque cardiovasculaire [151]. Des résultats similaires ont été rapportés par Caselli et al. [152], qui ont rapporté que des taux élevés de TG et de faibles taux de HDL-C étaient associés à la progression des MCV, ce qui était indépendant des taux de LDL-C et des traitements hypolipidémiants. En résumé, la triade de risque de dyslipidémie athérogène est de loin supérieure au LDL-C total comme mesure du risque de MCV.

Ces dernières années, les chercheurs se sont concentrés sur le nombre de particules LDL (ApoB), plutôt que sur le LDL-C, comme mesure supérieure du risque de MCV [69, 153, 154]. Cette mesure présente cependant des limites importantes. Premièrement, il ne se limite pas à la population LDL, avec des particules de LDL également présentes sur la Lp(a), un facteur de risque indépendant de MCV, ainsi que le VLDL-C et l'IDL-C, tous deux associés à la TG, un autre risque de MCV. facteur [142, 155]. Deuxièmement, l'utilisation préférentielle du nombre de particules, plutôt que du LDL-C, ne fait pas de distinction entre les types de particules (sdLDL, lbLDL, Lp(a)), qui se sont révélés être associés de manière différentielle aux MCV (comme décrit ci-dessus).

L'apparition d'une discordance entre le LDL-C et le nombre total de particules, où le nombre de particules est plus élevé que prévu, a été suggérée comme une mesure supérieure du risque de MCV que le LDL-C [69, 156]. Cependant, la discordance est étroitement corrélée avec les mesures de l'IR, par exemple, le syndrome métabolique et le diabète [156]. Dans trois essais représentatifs, Otvos et al.[157], Pencina et al.[158] et Cromwell et al.[69] ont rapporté que la discordance entre le LDL-C et le nombre de particules de LDL était supérieure au LDL-C, seul, en tant que facteur de risque de MCV. Cependant, les patients présentant la discordance ApoB avaient un IMC, une glycémie à jeun et des TG plus élevés, une incidence accrue de diabète et d'hypertension, ainsi qu'un HDL-C plus faible que ceux qui étaient concordants. Par conséquent, la discordance entre le nombre de particules et le LDL-C n'est qu'un marqueur de substitution pour la dyslipidémie athérogène (dominance de TG élevés, faible HDL et petites particules de LDL) et IR (voir également [159] pour un examen et une discussion connexes).

La dyslipidémie athérogène est répandue chez les personnes atteintes du syndrome métabolique, du prédiabète et du diabète de type 2, qui touche actuellement des millions de personnes aux États-Unis [160]. L'exposition chronique à des niveaux élevés de glucose et d'insuline sont des facteurs déterminants dans le développement des maladies cardiovasculaires [161, 162]. Des changements alimentaires modestes peuvent être plus efficaces dans le traitement du syndrome métabolique que les médicaments antidiabétiques couramment utilisés pour améliorer le risque de MCV [163]. Plus précisément, l'amélioration du groupe de composants du syndrome métabolique est intimement liée à la restriction glucidique chez les adultes [164-167,168▪,169▪,170▪,171,172▪▪,173-177,178▪▪,179-180,181▪] et chez les adolescents [ 182]. Il a été démontré que les LCD améliorent également d'autres facteurs de risque de MCV, tels que la graisse viscérale, la pression artérielle, la Lp(a) et l'inflammation [183–189]. Il est donc très pertinent que les LCD aient été étudiés dans de nombreux ECR et rapports de cas qui montrent une amélioration des facteurs de risque de MCV basés sur le glucose, les lipides et l'insuline, y compris une réduction médiée par les LCD du besoin de médicaments hypoglycémiants [178▪▪,190,191▪ ,192,193▪,194▪,195,196▪,197,198▪▪,199▪].

Les LCD sont également efficaces pour atténuer la triade de risque de dyslipidémie athérogène (réduction des TG, sdLDL, augmentation des lbLDL) [159,169▪,172▪▪,200▪▪,201]. Dans un essai parallèle randomisé comparant les effets d'un LCD à un régime pauvre en graisses (LFD) chez des adultes obèses, le LCD a entraîné une plus grande perte de poids, une augmentation du HDL-C, une diminution des TG et de la protéine C-réactive que le LFD [202 ]. Une méta-analyse a conclu que par rapport aux LFD, les LCD réduisaient significativement le risque prédit de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse [203], y compris les réductions des TG plasmatiques et l'augmentation du HDL-C [204, 205▪▪], qui portent collectivement une valeur prédictive robuste qui surpasse considérablement le LDL -C [206].

Alors que de nombreuses études sur les LCD ont été relativement courtes (<6 mois), il existe des essais à plus long terme et des rapports de cas individuels qui démontrent l'efficacité et la durabilité de ces régimes [166,168▪,169▪,207-209]. Par exemple, après 1 an, un groupe de participants atteints de diabète de type 2 suivant un régime cétogène a démontré des améliorations robustes de plusieurs marqueurs de risque cardiovasculaire, notamment une diminution des TG, des particules de sdLDL, de la pression artérielle et des médicaments antihypertenseurs [210,211]. Ces résultats ont été reproduits et étendus à des essais LCD de 2 à 3 ans, documentant des améliorations dans de nombreux biomarqueurs de risque de MCV [212–214], y compris une intervention LCD de 2 ans qui a démontré des améliorations de la taille des particules de LDL et de l'épaisseur de l'intima carotidienne, un marqueur couramment utilisé de l'athérosclérose [200▪▪]. La plus longue évaluation des effets de l'ACD enregistrée est celle de Heussinger et al.[215], qui ont documenté l'innocuité et l'efficacité du régime cétogène sur une période de 10 ans dans le traitement des patients épileptiques, sans preuve d'une augmentation du risque de MCV. biomarqueurs.

Il est à noter que le groupe d'Unwin a intégré les conseils LCD dans son traitement des patients atteints de diabète de type 2 et de prédiabète pendant plus de 6 ans, y compris la déprescription des médicaments liés au diabète [168▪, 213, 216▪, 217▪]. Ces cliniciens ont rapporté l'innocuité et l'efficacité du LCD, avec des améliorations statistiquement significatives chez leurs patients pour le poids, l'HbA1c, les profils lipidiques et la tension artérielle.

Bien que la perte de poids se produise généralement en réponse à un LCD, les améliorations de la dyslipidémie athérogène sont principalement le résultat d'une restriction en glucides, plutôt que d'une perte de poids ou de graisse en soi [172▪▪,199▪,218,219]. L'amélioration constante et souvent spectaculaire de ces biomarqueurs en réponse aux LCD est un solide soutien à l'idée que la restriction en glucides, indépendamment de la perte de poids, réduit le risque de MCV.

La base de l'hypothèse alimentation-cœur est la grande préoccupation que la consommation d'aliments riches en graisses saturées augmenterait le risque de MCV. Cependant, dans un ECR de Volek et al.[189], les sujets du groupe LCD ont présenté des améliorations supérieures des facteurs de risque de MCV que le groupe LFD, bien que le groupe LCD ait consommé plus de trois fois plus de graisses saturées que le groupe LFD. En outre, Volek et al.[204], Dreon et al.[220], Sharman et al.[201] et Hays et al.[221] tous ont démontré qu'un LCD riche en graisses saturées augmentait la taille des LDL, conduisant à une dominance de lbLDL, réduisant ainsi le risque de MCV. Des résultats similaires ont été rapportés par Ebbeling et al. [222], qui ont découvert qu'une LCD riche en graisses saturées améliorait les mesures de la dyslipidémie insulino-résistante, sans affecter le LDL-C, par rapport aux régimes à faible teneur en graisses saturées.

Dans des travaux connexes, Cole et al.[223] ont étudié les effets d'un régime modérément pauvre en glucides (30 %), riche en graisses (55 %), complété avec jusqu'à 1800 mg/jour de cholestérol (provenant des œufs), sur les lipides sériques chez des sujets FH. Ces chercheurs ont rapporté que la consommation de graisses et de cholestérol supplémentaires, dans le contexte d'un LCD, réduisait les TG et augmentait le HDL, sans affecter les niveaux de LDL-C. Des résultats comparables ont été rapportés dans l'ECR sur la perte de poids DIETFITS [224]. Ces chercheurs ont rapporté que le LDL-C chez les sujets sur un LCD était stable sur une large gamme de changements de cholestérol alimentaire par rapport au départ (> 500 mg/jour) que les participants ont consommés sur 12 mois.

Ces études, ainsi que celles passées en revue par Astrup et al.[18▪▪], renforcent le point de vue du cardiologue Bahl [225], selon lequel « une dépendance excessive de la santé publique aux graisses saturées en tant que principal méchant alimentaire pour les maladies cardiovasculaires a distrait des risques posés par d'autres nutriments, tels que les glucides.

En résumé, la LCD, indépendamment de la quantité de graisses saturées dans l'alimentation et de la perte de poids, conduit à des améliorations significatives des marqueurs de risque lipidique les plus robustes pour les maladies cardiovasculaires, caractérisées par des réductions des TG et des sdLDL, avec des augmentations associées des lbLDL et HDL- C Les LCD réduisent également le poids corporel, les marqueurs inflammatoires, la pression artérielle et la glycémie, et augmentent la sensibilité à l'insuline. Ces résultats sont résumés dans la Fig. 2 et dans nos revues récentes [48▪, 226▪].

Étant donné qu'un taux élevé de LDL-C peut survenir chez les personnes sur un LCD, des inquiétudes ont été soulevées quant au fait que le régime alimentaire pourrait donc augmenter le risque de MCV. Ces inquiétudes ont été exprimées malgré le manque de preuves que le LDL-C total est un facteur de risque fiable de MCV. En revanche, il existe de nombreuses preuves concernant l'efficacité de la réduction des glucides pour améliorer les biomarqueurs de risque de MCV les plus fiables, tels que l'hyperglycémie, l'IR, l'inflammation, l'hypertension, le poids corporel et la triade de risque de dyslipidémie athérogène. Le LCD est également efficace pour améliorer les composants du syndrome métabolique, lui-même un important facteur de risque de MCV. Bien que les améliorations de ces biomarqueurs soutiennent l'argument en faveur des avantages CVD des LCD, il reste qu'ils ne sont que des marqueurs de substitution. Autrement dit, en tant que marqueurs de substitution, ils ne fournissent pas de preuves concluantes qu'un LCD, avec une augmentation associée du LDL-C, entraînera un effet bénéfique sur les événements coronariens durs, tels que l'infarctus du myocarde ou la mort coronarienne.

Le degré relatif d'incertitude quant aux résultats d'une élévation du LDL-C induite par le LCD soulève la question de savoir si un traitement par inhibiteur de l'HMG CoA réductase (statines) est indiqué pour les personnes sous LCD. Cette question prend plus d'importance dans le contexte de la popularité croissante des différents LCD, y compris l'aide à la gestion de l'obésité et du diabète, qui représentent eux-mêmes des facteurs de risque cardiovasculaire importants. Malgré la popularité des écrans LCD, nous n'avons connaissance d'aucun essai clinique publié impliquant des sujets avec un taux élevé de LDL-C sur un écran LCD, ou d'essais sur des sujets sur un écran LCD avec un traitement par statine, avec une évaluation des résultats coronariens durs. Par conséquent, on ne peut pas affirmer avec certitude si un patient doit s'inquiéter d'un taux élevé de LDL-C sur un écran LCD et si un patient avec un taux élevé de LDL-C sur un écran LCD bénéficierait d'un traitement par statine.

Avec la mise en garde de cette incertitude explicitement énoncée, les résultats de deux ECR fournissent des indications quant à savoir si les personnes ayant un profil typique de biomarqueurs LCD (HDL élevé/faible taux de TG) avec un taux élevé de LDL-C, courent un risque accru de subir un événement coronarien, et si ils peuvent bénéficier d'un traitement par statine.

Le premier ECR était basé sur une réanalyse de l'essai 4S [35], qui était un essai de prévention secondaire des MCV chez des hommes et des femmes ayant des antécédents d'angine de poitrine ou d'infarctus aigu du myocarde. La réanalyse de l'essai 4S a évalué les événements coronariens durs chez des sujets traités par placebo ou par statine, qui avaient tous un taux élevé de LDL-C, avec soit un profil lipidique athérogène (TGs élevés/HDL bas) soit un profil lipidique non athérogène (TGs bas/HDL élevés). ) [227]. Le premier résultat important est qu'au sein du groupe placebo, les individus ayant un profil lipidique de type LCD (non athérogène) avaient une incidence d'événements coronariens plus faible que les individus traités par placebo avec un profil lipidique athérogène (Fig. 3). Cette découverte indique que la présence d'un profil lipidique athérogène, indépendant du LDL-C, a fourni une indication fiable du risque d'événements coronariens chez les individus non traités.

La deuxième découverte de la réanalyse 4S était que le traitement aux statines produisait une réduction significative des événements coronariens uniquement chez les sujets présentant le profil lipidique athérogène. En revanche, le traitement aux statines n'a produit aucun bénéfice significatif chez les sujets présentant un profil lipidique de type LCD (non athérogène) (Fig. 3). C'est-à-dire que malgré le traitement aux statines réduisant le LDL-C à un niveau équivalent chez les personnes ayant un profil lipidique athérogène et non athérogène, seul le groupe avec un profil athérogène de base a démontré une réduction associée au traitement des événements coronariens durs. Cette découverte soutient l'idée que les individus sur un LCD avec un taux élevé de LDL-C et un profil lipidique non athérogène (faible taux de TG / taux élevé de HDL-C) ne bénéficieraient pas d'un traitement par statine.

Un deuxième ECR fournit des résultats complémentaires à l'analyse posthoc 4S. L'étude prospective de la pravastatine chez les personnes âgées à risque (PROSPER) [228] a recruté des hommes âgés (âgés de 70 à 82 ans) atteints d'une maladie vasculaire préexistante ou qui présentaient un risque accru de MCV parce qu'ils souffraient d'hypertension, de diabète et/ou de les fumeurs. Les hommes ont reçu de la pravastatine ou un placebo, puis ont été évalués pour les événements coronariens mortels et non mortels sur 3 ans. Ce qui est remarquable est l'influence apparente des niveaux de HDL-C sur les événements coronariens dans les groupes placebo et statine. Les sujets sous placebo avec un faible taux de HDL-C (< 43 mg/dl), compatible avec l'IR, et un profil lipidique athérogène, ont développé une incidence significativement plus élevée d'événements coronariens que les sujets sous placebo avec un taux élevé de HDL-C (> 53 mg/dl) , indépendamment de leurs niveaux de LDL-C. Cette première observation démontre que le niveau de HDL-C est un indicateur supérieur du risque de MCV que ne l'est le LDL-C chez les individus non traités.

La deuxième observation de l'étude PROSPER est que les avantages du traitement par statine ne se sont manifestés que chez les sujets présentant un faible taux de HDL, indépendamment de leur taux de LDL-C (Fig. 4). Comme l'ont noté les auteurs, « la variation des concentrations de LDL de base n'était pas liée au risque d'événement coronarien ou à l'efficacité du traitement. Le bénéfice concernait principalement le tertile le plus bas du cholestérol HDL…». Le faible taux de HDL-C étant une caractéristique de la dyslipidémie athérogène, ce résultat est cohérent avec la réanalyse 4S et apporte un soutien supplémentaire à l'idée que ceux qui ont un taux élevé de LDL-C et un profil lipidique non athérogène (faible taux de TG / taux élevé de HDL-C) sont peu susceptibles de bénéficier d'un traitement par statine.

L'absence de relation entre le LDL-C et la réduction des événements coronariens avec le traitement par statine suggère que ce sont leurs effets pléiotropes, par exemple, anti-inflammatoires et anticoagulants [229-238], plutôt que la réduction du LDL-C, en soi, qui entraîne une réduction relativement faible des événements coronariens et de la mortalité. Par conséquent, une personne sur un LCD avec un profil lipidique non athérogène (faible taux de TG/HDL-C élevé) est plus susceptible de subir les effets indésirables des statines [239–252], y compris un risque accru de diabète de type 2 d'apparition récente [246,253– 258], une augmentation de la glycémie à jeun chez les patients avec et sans diabète [259], un dysfonctionnement mitochondrial [260–262], une tendinopathie [263], une myopathie [264,265], une atteinte rénale aiguë/insuffisance rénale [266–268] et des troubles cognitifs. déficits [247, 269–276], que les avantages.

Nous avons répondu aux préoccupations concernant le taux élevé de LDL-C chez les individus sur un écran LCD, qui ont commencé il y a 5 décennies et persistent jusqu'à nos jours. Notre examen a évalué si ces préoccupations sont justifiées sur la base de trois niveaux d'analyse. Tout d'abord, les critiques de l'écran LCD se sont concentrés sur la façon dont le régime alimentaire peut augmenter le LDL-C. Cependant, il existe une littérature abondante démontrant que le LDL-C est d'une utilité limitée en tant que facteur de risque de MCV. Deuxièmement, nous avons examiné la littérature sur les améliorations de la LCD dans les facteurs de risque de MCV qui sont supérieurs au LDL-C, tels que l'IR, l'hypertension, l'hyperglycémie, les sous-types de particules LDL et le syndrome métabolique. Troisièmement, nous avons résumé les ECR qui démontrent que les personnes ayant un taux élevé de LDL-C et un profil lipidique de type LCD (faible taux de TG et taux élevé de HDL-C) présentaient un faible taux d'événements coronariens dans des conditions sans traitement et ne tiraient aucun avantage cardiovasculaire du traitement par statine. Par conséquent, notre revue de la littérature étaye la conclusion selon laquelle la réduction du LDL-C avec une statine n'apporterait aucun avantage dans la prévention primaire ou secondaire des MCV pour un individu sous LCD.

Aucun.

Le coût de la publication en libre accès a été fourni par le Duke University Research Fund.

Il n'y a pas de conflits d'intérêts.

Les articles présentant un intérêt particulier, publiés au cours de la période annuelle d'examen, ont été mis en évidence comme suit :

▪ d'intérêt particulier

▪▪ des intérêts restant dus

dyslipidémie athérogène; restriction glucidique; maladie cardiovasculaire; phénotype résistant à l'insuline; régime cétogène; syndrome métabolique; obésité