Évaluation des effets de la levure de riz rouge en association avec une statine sur le profil lipidique et les indices inflammatoires ;  un essai clinique randomisé
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Évaluation des effets de la levure de riz rouge en association avec une statine sur le profil lipidique et les indices inflammatoires ; un essai clinique randomisé

Jun 22, 2023

BMC Nutrition volume 8, Numéro d'article : 138 (2022) Citer cet article

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La dyslipidémie est une cause importante de maladies cardiovasculaires car elle entraîne une inflammation et un dépôt de plaque dans les artères. Le traitement comprend des modifications du mode de vie et des médicaments hypolipidémiants. Notre objectif était d'évaluer les effets thérapeutiques de la levure de riz rouge (RYR) parallèlement à la thérapie aux statines.

Cet essai clinique randomisé en triple aveugle a impliqué 92 patients atteints de dyslipidémie et a été réalisé en 2019. Des tests de laboratoire standard ont été utilisés pour évaluer le cholestérol LDL sérique (LDL-C), le cholestérol HDL (HDL-C), le cholestérol total, les triglycérides (TG), et taux de protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP). Par la suite, les patients ont reçu au hasard un comprimé quotidien de RYR ou un placebo pendant 1 mois en plus d'un traitement de routine par une statine unique. Par la suite, les tests sanguins ont été répétés et comparés à la ligne de base. Des tests de la fonction hépatique ont également été demandés.

Le cholestérol total a diminué de manière significative (P = 0,019) dans le groupe de traitement (− 10,2 mg/dL) par rapport au groupe placebo (− 1,3 mg/dL). Le cholestérol HDL a diminué de 2,19 mg/dL dans le groupe de traitement mais a augmenté de 0,53 mg/dL dans le groupe de traitement (P = 0,083). Le cholestérol LDL a diminué dans les groupes placebo (− 5,09) et traitement (− 0,73) (P = 0,187). Les TG ont augmenté d'environ 7 mg/dL dans le groupe de traitement, mais ont diminué d'environ 1 mg/dL dans le groupe placebo (P = 0,386). La Hs-CRP a augmenté de 0,28 mg/dL dans le groupe de traitement mais a diminué de 0,09 mg/dL dans le groupe placebo (P = 0,336).

Nous avons constaté que l'ajout de RYR (Lesstat®) aux statines diminue de manière significative le cholestérol total. Cependant, aucun effet significatif n'a été observé sur les autres composants du profil lipidique ou sur la Hs-CRP. Enfin, nous avons montré que RYR peut être ajouté en toute sécurité aux statines compte tenu de la fonction hépatique (clinicaltrials.gov : NCT05095480).

Rapports d'examen par les pairs

La prévalence des maladies chroniques était estimée à environ 21 % dans le monde [1]. Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont une cause majeure de mortalité et de morbidité. L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique qui entraîne des maladies cardiovasculaires telles que la maladie coronarienne (CAD). Il existe de nombreux facteurs de risque d'athérosclérose, dont les plus importants sont le sexe masculin, le tabagisme, la dyslipidémie, les antécédents familiaux et l'âge élevé [2,3,4,5,6].

La dyslipidémie est l'une des causes les plus importantes de MCV car elle entraîne des processus inflammatoires et le dépôt de plaques dans les artères [7]. Actuellement, le traitement de la dyslipidémie comprend des modifications du mode de vie et l'utilisation de médicaments hypolipidémiants tels que les statines, les fibrates et l'ézétimibe [8]. Les modifications du mode de vie comprennent les changements alimentaires. L'utilisation de phytostérols présents dans les aliments à base de plantes peut améliorer le profil lipidique [9]. Nigella sativa est l'un des médicaments à base de plantes qui conduit à réduire les maladies cardiovasculaires avec un effet anti-inflammatoire [10]. Les statines sont le premier choix pharmacologique pour traiter la dyslipidémie chez les patients à haut risque de MCV [11] [1].

Pour plusieurs raisons, plusieurs études ont cherché à aller au-delà des statines et à bénéficier d'autres agents. Premièrement, les statines ne sont généralement pas prescrites aux patients présentant un risque faible à modéré de MCV ou des niveaux limites de LDL-C ; des modifications de style de vie sont recommandées à la place. Deuxièmement, les statines ne sont pas tolérées par tous les patients et provoquent parfois des effets secondaires. Enfin, les agents alternatifs sont associés à certains inconvénients. Par exemple, les anticorps de monacoline anti-PCSK9 récemment approuvés sont chers et ne sont pas facilement disponibles dans tous les pays. De plus, les agents à base d'ézétimibe ne permettent pas d'atteindre les objectifs chez les patients présentant un risque élevé de MCV, bien qu'ils permettent une réduction de 15 à 20 % des taux de LDL-C. Par conséquent, la recherche de nouveaux agents peut ouvrir de nouvelles voies dans le cours hypolipidémiant et réduire le risque de MCV [7, 12].

Un nouvel agent aux propriétés hypolipidémiantes potentielles est la levure de riz rouge (RYR), produite à partir de la fermentation du riz commun par la moisissure Monascus purpureus. Les indigènes d'Asie de l'Est utilisent traditionnellement cet agent depuis de nombreuses années, et de nouvelles études ont montré que le RYR peut abaisser les taux de lipides sanguins et réduire le risque de MCV. Le processus hypolipidémiant dépend d'une substance appelée monacoline K, qui est structurellement identique à la lovastatine - un type de statine. Le mécanisme d'action de la monacoline K est l'inhibition de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-CoA réductase (HMG-CoA réductase). L'HMG-CoA réductase est la principale enzyme impliquée dans la synthèse hépatique du cholestérol [13, 14].

Comme l'ont démontré des études antérieures, la RYR peut réduire le risque de MCV et est efficace chez les patients présentant une intolérance aux statines ou chez les patients qui n'atteignent pas leurs objectifs après une monothérapie par statines ou ézétimibe. RYR est également connu comme le composé le plus efficace disponible sur le marché pour traiter l'hyperlipidémie. Il a été affirmé que la consommation quotidienne d'une dose spécifique de monacoline K existant dans le RYR conduit à un niveau approprié de réduction du LDL-C. La myalgie est un effet secondaire observé chez certains patients qui consomment du RYR ; ces patients présentent également une résistance aux statines à faible dose. Généralement, RYR est un choix sûr et bon pour les patients atteints de dyslipidémie, mais pas d'autres facteurs de risque [15, 16, 17].

Nous avons mené un nouvel essai en prescrivant la RYR à des patients atteints de dyslipidémie déjà sous traitement par une seule statine. Nous avons également évalué l'effet de RYR sur le marqueur inflammatoire. Nous avons cherché à observer l'effet de RYR dans l'atteinte des cibles LDL-C, en gardant à l'esprit les effets possibles sur d'autres composants du profil lipidique et la fonction hépatique.

Cet essai clinique randomisé en triple aveugle a impliqué 92 patients et a été réalisé en 2019. En utilisant la technique de randomisation par blocs (taille du bloc = 2 ; rapport de 2:2 pour le médicament par rapport au placebo), 43 patients ont été répartis au hasard dans le bras de traitement, tandis que 49 patients constituaient le bras contrôle. Nous avons sélectionné les patients parmi ceux se référant à la clinique de cardiologie du professeur Kojuri (Niayesh St., Shiraz, Iran, www.kojuriclinic.com, Instagram @Kojuri_clinic). Tous les participants ont été parfaitement informés du déroulement de l'étude et ont participé volontairement après avoir donné leur consentement éclairé. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique du professeur kojuri, avec le numéro KCEC-99 - 12, et est enregistrée auprès de clinicaltrials.gov (NCT05095480, 27/10/2021), où le protocole d'étude est accessible au public.

Les adultes présentant des taux sériques de LDL-C ≥ 100 mg/dL sous traitement par une statine pendant au moins 12 semaines étaient éligibles pour être inclus dans cet essai. Étaient exclus les individus présentant des taux de LDL-C extrêmement élevés (> 200 mg/dL), une hypersensibilité à l'orlistat, l'utilisation d'agents hypolipidémiants alternatifs en plus de la statine ou des antécédents de maladie hépatique. Les femmes enceintes ou allaitantes ont également été exclues. Les patients atteints d'autres maladies chroniques telles que l'hypothyroïdie ont été exclus.

Initialement, tous les participants potentiels ont été évalués en termes de taux sériques de LDL-C, de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), de cholestérol total, de triglycérides (TG) et de protéines C-réactives à haute sensibilité (hs-CRP). Les critères mentionnés ci-dessus ont été appliqués suite à ces tests.

Des suppléments de levure de riz rouge (RYR) (comprimés Lesstat®, Gricar Chemical Srl Co.) ont été prescrits aux patients du groupe de traitement. Les comprimés comprenaient 200 mg de riz rouge fermenté par Monascus purpureus (tit. 5% en monacoline K). Parmi les constituants figuraient 10 mg de monacoline K, 90 mg de chitosane, 3,5 mg de lycopène, 30 mg d'acide ascorbique et 5 mg de tocophérol. Des comprimés placebo, de forme et de couleur similaires, ont été prescrits aux patients du bras contrôle. Tous les comprimés étaient emballés de manière identique, 30 comprimés de RYR ou de placebo étant prescrits pour une utilisation quotidienne à chaque participant. Les comprimés ont été codés par du personnel extérieur au groupe de recherche, de sorte que les chercheurs ont été maintenus en aveugle jusqu'à la fin de l'analyse statistique. Nous avons demandé aux sujets de l'étude de consommer un comprimé par jour parallèlement à leur traitement de routine aux statines pendant 30 jours et de nous contacter immédiatement en cas de problème.

Nous avons déterminé la taille de l'échantillon en utilisant la formule suivante.

Une taille d'échantillon de 92 patients est suffisante pour détecter une différence cliniquement importante entre deux groupes avec une puissance de 80 % et un niveau de signification de 5 %.

Nous avons demandé aux sujets d'assister à une visite de suivi après 1 mois, moment auquel les tests sanguins initiaux ont été répétés. Les tests sanguins initiaux et finaux ont été effectués via les mêmes méthodes standardisées en utilisant les mêmes kits dans le même laboratoire. À la fin de la période d'étude, nous avons également évalué les effets hépatiques indésirables possibles de la thérapie combinée (statine et RYR) par des dosages sériques de l'aspartate transaminase (AST), de l'alanine transaminase (ALT) et de la bilirubine totale.

L'analyse statistique a été effectuée à l'aide de SPSS pour Windows ver. 25 (IBM Corp., Armonk, NY, États-Unis). Pour comparer les mesures de base entre les groupes d'étude, le test t indépendant et le test du chi carré ont été utilisés, le cas échéant. Pour comparer les mesures initiales et finales, le test t pour échantillons appariés et l'ANOVA à mesures répétées ont été utilisés, le cas échéant. La signification statistique a été indiquée lorsque P < 0,05 dans tous les cas. nous avons utilisé le test de normalité de kolmogorov-smirnov pour évaluer la normalité des variables (page 04).

Nous avons inclus 92 patients (52 femmes et 50 hommes) dans cette étude. L'âge moyen des sujets était d'environ 63 ans (âge minimum 53 ans et maximum 67 ans). Nous avons réparti au hasard 43 patients dans le groupe médicamenteux et les 49 autres patients dans le groupe placebo. Au départ, les groupes étaient comparables en termes d'âge, de sexe, d'utilisation de différents types de statines et de taux sériques de TG, HDL-C et Hs-CRP. Cependant, ils différaient significativement en termes de taux de cholestérol total et de LDL-C (tableau 1) (Fig. 1).

Organigramme du protocole d'étude

Après 1 mois, nous avons mesuré à nouveau le profil lipidique et le niveau de hs-CRP, puis calculé la différence entre les mesures initiales et finales (tableau 2). Le cholestérol total a diminué de manière significative (P = 0,019) dans le groupe de traitement (− 10,2 mg/dL) par rapport au groupe placebo (− 1,3 mg/dL). Le HDL-C a diminué d'environ 2,19 mg/dL dans le groupe de traitement ; cependant, dans le groupe placebo, le HDL-C a augmenté d'environ 0,53 mg/dL. La différence n'était pas statistiquement significative (P = 0,083). Le taux de LDL-C a diminué dans les groupes placebo (− 5,09) et traitement (− 0,73), mais la différence était insignifiante (P = 0,187). Les TG ont augmenté d'environ 7 mg/dL dans le groupe de traitement, mais ont diminué d'environ 1 mg/dL dans le groupe placebo. Cependant, la différence n'était pas statistiquement significative (P = 0,386).

Le niveau de Hs-CRP a augmenté dans le groupe de traitement d'environ 0,28 mg/dL mais a diminué d'environ 0,09 mg/dL dans le groupe placebo. Encore une fois, la différence manquait de signification statistique (P = 0,336). Nous avons également demandé des tests de la fonction hépatique à la fin de l'étude, donnant des résultats comparables dans les groupes d'étude (tableau 3).

Compte tenu des conséquences néfastes de la dyslipidémie et à la lumière de certaines limites à l'utilisation des statines, cet essai clinique randomisé (ECR) a cherché à évaluer les effets de la levure de riz rouge (RYR) chez les patients atteints de dyslipidémie déjà sous traitement par statine. Nous avons découvert que la RYR, associée au traitement par statines, peut réduire de manière significative le taux de cholestérol total sans affecter négativement les taux d'enzymes hépatiques (AST, ALT).

Plusieurs méta-analyses ont confirmé la forte relation entre les taux de LDL et le risque de maladies cardiovasculaires (MCV) [18]. Une méta-analyse de la Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration a travaillé sur les données de 14 ECR et d'environ 90 000 sujets. L'étude a suggéré que lorsque le taux sérique de LDL-C diminue, le risque de MCV diminue en conséquence [19]. Une autre méta-analyse CTT portant sur plus de 170 000 patients a révélé qu'à chaque fois que la concentration de LDL chute d'un mmol/L, le risque d'AVC ischémique, de maladie coronarienne et de revascularisation diminue de plus d'un cinquième [20]. En raison des avantages de la réduction du LDL-C, les agents hypolipidémiants – en particulier les statines – sont très populaires.

Récemment, RYR a gagné en popularité en tant qu'agent alternatif de réduction des LDL avec peu d'effets indésirables [21]. Plusieurs méta-analyses ont confirmé l'effet du RYR sur la réduction du LDL-C. Une étude récente a porté sur 20 ECR et 6663 individus ; il a montré qu'après 2 mois à 2 ans de traitement, RYR a diminué le taux sérique de LDL-C de 1,02 mmol/l (~ 39,4 mg/dl) (avec 95 % de confiance) par rapport au placebo, indiquant une efficacité considérable similaire à celle de statines de faible intensité ou à faible dose (pravastatine 40 mg, simvastatine 10 mg, lovastatine 20 mg). Les chercheurs ont également confirmé une légère augmentation du HDL-C et une diminution non significative des TG [14]. Une autre étude a montré que les patients recevant RYR présentaient des diminutions significatives des taux sériques de LDL-C (23,0 %) et de cholestérol total (15,5 %) par rapport à un groupe témoin après une période de traitement de seize semaines (P < 0,001) [22]. L'effet hypolipidémiant du RYR serait dû à la présence de monacoline K, qui possède la même structure que la lovastatine [23]. On pense que le RYR limite le taux de production de cholestérol hépatique en inhibant l'enzyme 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) réductase [17].

Une considération dans l'utilisation de nouveaux agents hypolipémiants est l'hépatotoxicité. Une méta-analyse de sept essais [16, 24, 25, 26, 27, 28, 29] a évalué les taux sériques d'AST avant et après l'intervention avec RYR. Les chercheurs ont montré que bien que le taux sérique d'AST soit considérablement plus élevé chez ceux qui ont reçu RYR par rapport aux témoins, ils sont restés dans la plage normale (0-40 U/L) [WMD total = 1,55 (IC 95 % : 0,26, 2,84) U /L, I2 = 0 %, P = 0,02, 7 essais (8 comparaisons), n = 443]. Notre étude a révélé qu'après 1 mois de traitement, le taux sérique d'AST n'était que légèrement plus élevé dans le groupe d'intervention que dans le groupe placebo (P = 0,074) et restait dans la plage normale. Dans les essais mentionnés [16, 24, 25, 26, 27, 28, 29], les taux sériques d'ALT étaient significativement plus élevés dans le groupe d'intervention par rapport au groupe placebo, mais restaient à nouveau dans la plage normale (0–40 U/L ) [DMP totale = 1,47 (IC à 95 % : 0,42, 2,51) U/L, I2 = 0 %, P = 0,006, 7 essais (8 comparaisons), n = 443]. À la fin de notre étude, le niveau d'ALT était également légèrement plus élevé dans le groupe d'intervention par rapport au groupe placebo (P = 0,714) et restait dans la plage normale.

Un autre aspect important lié à RYR est qu'il peut améliorer la fonction endothéliale. Dans une étude, 50 patients coronariens ont reçu au hasard soit du RYR (1200 mg par jour, contenant 11,4 mg de monacoline K) soit un placebo, et la concentration sérique de hs-CRP a été surveillée. Après 6 semaines, ceux qui recevaient RYR ont connu des réductions de hs-CRP (P < 0,001) [30]. Cependant, dans notre étude, les changements dans les niveaux de hs-CRP après 4 semaines d'intervention n'étaient pas significatifs par rapport au placebo (P = 0,78).

Bien que certaines études récentes n'aient travaillé que sur l'effet du RYR isolément sur le LDL-C, notre étude a examiné l'effet du RYR lorsqu'il est accompagné d'une autre statine (atorvastatine ou rosuvastatine) sur les taux de cholestérol total et de LDL-C. En raison de la taille limitée de notre échantillon, d'autres études à grande échelle semblent justifiées. Une autre limite était les différences significatives dans les taux de cholestérol total et de LDL de base entre les groupes d'étude. Bien que l'étude ait été randomisée, cela peut être dû à la petite taille de l'échantillon. Nous avons également mesuré l'effet de RYR avec seulement un mois de suivi ; les études futures devraient envisager une période de suivi prolongée.

Bien que dans cet essai randomisé, nous ayons montré que l'utilisation de la RYR est plus efficace que celle des statines, cela nécessite des essais plus importants pour montrer l'effet de la RYS sur le profil lipidique.

L'ajout de RYR aux statines diminue de manière significative le taux sérique de cholestérol total chez les patients atteints de dyslipidémie. Cependant, aucun effet significatif n'a été observé sur les autres composants du profil lipidique ou sur la Hs-CRP. Nous avons également montré que l'ajout de RYR aux statines est sans danger compte tenu de la fonction hépatique sur 1 mois.

Les ensembles de données générés et/ou analysés au cours de l'étude en cours ne sont pas accessibles au public en raison de la confidentialité des données des patients, mais sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives et réglementations pertinentes (basées sur le protocole d'Helsinki).

N'est pas applicable.

Professeur Kojuri Cardiology Clinic, Shiraz University of Medical Sciences, Niayesh Medical Complex, Niayesh St, Shiraz, Iran

Ali Tavan, Bardia Zamiri, Reza Gholchin Vafa, Mohammadhossein Rahmani, Mohammadjavad Mehdizadeh Parizi, Amin Ahmadi, Reza Heydarzade, Mohammad Montaseri, Seyed Ali Hosseini & Javad Kojuri

Université des sciences médicales de Fasa, Fasa, Iran

Ensemble Noroozi

Département de cardiologie, Université des sciences médicales de Shiraz, Shiraz, Iran

Mohammad Montaseri et Javad Kojuri

Centre de recherche en éducation clinique, Université des sciences médicales de Shiraz, Shiraz, Iran

Javad Kojur

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AT : Conduite d'étude, collecte de données, rédaction. BZ : Collecte de données, randomisation, révision. RG : Conduite d'étude, collecte de données, randomisation, analyse statistique, rédaction. MR : Conduite de l'étude, collecte de données, randomisation, révision. MMP : Collecte de données, randomisation, révision. RH : Conduite d'étude, randomisation, analyse statistique, rédaction. AA : Collecte de données, randomisation, révision. MM : Collecte de données, randomisation, révision. SAH : Interprétation des données, rédaction, révision. JK : Chercheur principal, idée et protocole d'étude, conduite de l'étude, collecte de données, randomisation, analyse statistique, rédaction et révision.

Correspondance à Javad Kojuri.

Tous les protocoles expérimentaux ont été approuvés par un comité d'éthique du professeur Kojuri ([email protected]) numéro d'enregistrement KCEC-99-12, la clinique de cardiologie du professeur Kojuri est affiliée à l'Université des sciences médicales de Shiraz et le protocole de recherche sera finalement approuvé par l'Université comité d'éthique.

Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants sous l'observation du comité d'éthique du professeur Kojuri.

N'est pas applicable.

Nous confirmons que tous les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêts.

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Tavan, A., Noroozi, S., Zamiri, B. et al. Évaluation des effets de la levure de riz rouge en association avec une statine sur le profil lipidique et les indices inflammatoires ; un essai clinique randomisé. BMC Nutr 8, 138 (2022). https://doi.org/10.1186/s40795-022-00639-z

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Reçu : 22 juillet 2022

Accepté : 15 novembre 2022

Publié: 25 novembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1186/s40795-022-00639-z

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