Association de la triheptanoïne au régime cétogène dans le déficit en transporteur du glucose de type 1 (G1D)

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8951 (2023) Citer cet article

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L'afflux de carburant et le métabolisme reconstituent le carbone perdu pendant l'activité neuronale normale. Les régimes cétogènes étudiés dans l'épilepsie, la démence et d'autres troubles ne maintiennent pas un tel réapprovisionnement car leurs dérivés de corps cétoniques contiennent quatre atomes de carbone et sont donc dépourvus de cette capacité anaplérotique ou de donneur net de carbone. Pourtant, dans ces maladies, la déplétion en carbone est souvent déduite de la tomographie cérébrale par émission de fluorodésoxyglucose-positons. De plus, les régimes cétogènes peuvent s'avérer incomplètement thérapeutiques. Ces carences motivent la complémentation avec du carburant anaplérotique. Cependant, il existe peu de précurseurs anaplérotiques consommables en quantités cliniquement suffisantes en dehors de ceux qui fournissent du glucose. Les cétones à cinq carbones, issues du métabolisme du complément alimentaire triheptanoïne, sont anaplérotiques. La triheptanoïne peut affecter favorablement le déficit en transporteur de glucose de type 1 (G1D), une encéphalopathie par carence en carbone. Cependant, l'heptanoate, constituant de la triheptanoïne, peut entrer en compétition avec l'octanoate dérivé du régime cétogène pour le métabolisme chez les animaux. Il peut également alimenter la néoglucogenèse, prévenant ainsi la cétose. Ces incertitudes peuvent être encore accentuées par la variabilité individuelle de la cétogenèse. Par conséquent, l'investigation humaine est essentielle. Par conséquent, nous avons examiné la compatibilité de la triheptanoïne à la dose maximale tolérable avec le régime cétogène chez 10 individus G1D à l'aide d'analyses cliniques et électroencéphalographiques, de la glycémie et de la cétose à quatre et cinq carbones. 4 des 8 sujets avec des niveaux de bêta-hydroxybutyrate de pré-triheptanoïne supérieurs à 2 mM ont démontré une réduction significative de la cétose après la triheptanoïne. L'évolution de cette mesure et des autres nous a permis de juger les deux traitements compatibles chez le même nombre d'individus, soit 50% des personnes en cétose bêta-hydroxybutyrate significative. Ces résultats éclairent le développement de modifications anaplérotiques individualisées du régime cétogène.

Enregistrement ClinicalTrials.gov NCT03301532, premier enregistrement : 04/10/2017.

Les preuves d'une réduction de l'entrée de carburant dans le cerveau ou d'un épuisement du carbone accompagnent ou caractérisent depuis longtemps des troubles neurologiques tels que l'épilepsie1, la démence2 ou un traumatisme3. Chez l'homme, cela peut être indirectement déduit de la tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (TEP) ou mesuré par microdialyse du tissu cérébral. Dans ces troubles, les régimes cétogènes contenant une forte proportion de lipides par rapport aux autres nutriments sont soit utilisés comme thérapie, soit font l'objet d'investigations cliniques4. S'il est peu probable que cet intérêt scientifique et médical rime avec efficacité universelle, la première découverte fortuite de l'effet de la cétose à jeun sur l'épilepsie5 a été progressivement complétée par la caractérisation des mécanismes biochimiques. En conséquence, aujourd'hui, la valeur la mieux comprise d'un régime cétogène est la fourniture d'un substrat alternatif capable d'alimenter le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) lorsque l'utilisation du glucose est déprimée6.

Les principaux corps cétoniques dérivés de l'alimentation, le bêta-hydroxybutyrate et l'acétoacétate, contiennent 4 carbones et, lorsqu'ils sont métabolisés, donnent préférentiellement deux molécules d'acétyl coenzyme A à deux carbones. Cette molécule dicarbonée est également le principal sous-produit de l'oxydation du glucose. Ainsi, certaines réactions du métabolisme du glucose peuvent être remplacées par le métabolisme des corps cétoniques du point de vue de la génération d'acétyl coenzyme A et de son flux ultérieur dans le cycle TCA. Cependant, une fraction importante du flux glycolytique cérébral total, pouvant atteindre 20 %, est dirigée séparément vers l'anaplérose, qui est la reconstitution du carbone perdu au cours du cycle du TCA7. Ce carbone perdu par le métabolisme finit par se retrouver dans les sous-produits d'excrétion ou le gaz CO2 expiré. La plupart des estimations de flux anaplérotique disponibles se réfèrent au cerveau normal et leurs valeurs précises varient en fonction des méthodes d'investigation. Pourtant, l'importance de l'anaplérose dans le cerveau est mise en évidence par des réductions de l'activité de l'enzyme qui catalyse la conversion du pyruvate en oxaloacétate, une réaction anaplérotique clé. Les personnes présentant un déficit en cette enzyme, appelée pyruvate carboxylase, peuvent manifester une encéphalopathie avec nécrose du tissu neural8.

Considéré sous cet angle, le régime cétogène est métaboliquement déficient : les carburants alternatifs apportés par les corps cétoniques, qu'ils soient ingérés sous forme de conjugués d'autres substances ou produits après la consommation d'un régime cétogène, sont dépourvus de potentiel anaplérotique7. En effet, les graisses alimentaires et leurs corps cétoniques dérivés contiennent un nombre pair de carbones et sont entièrement consommés dans le cycle du TCA via la formation d'acétyl coenzyme A. En revanche, les substrats métaboliques contenant un nombre impair de carbones supérieur à 5 peuvent également alimenter le cycle TCA par la formation séquentielle d'une ou plusieurs molécules d'acétyl coenzyme A à deux carbones tout en alimentant également l'anaplérose via la génération supplémentaire de propionate à 3 carbones comme le produit final des 3 carbones finaux du substrat de carbone impair. Le métabolisme du propionyl coenzyme A peut alors conduire à la génération du succinate intermédiaire du cycle TCA. Ces réactions se traduisent par un apport net de carbone au cycle du TCA, compensant ainsi une fraction importante de la perte de carbone7.

Par conséquent, le régime cétogène peut être complété pour pallier son insuffisance métabolique. À cette fin, nous avons étudié des individus présentant une déficience partielle du transporteur cérébral du glucose de type I (G1D) car ils sont rapidement et de manière informative sensibles à l'administration de carburant métabolique alimentaire9,10. G1D est un état prototypique d'épuisement du carbone cérébral11 associé à une défaillance synaptique qui ne s'avère que partiellement traitable avec un régime cétogène10. Elle adopte couramment la forme d'une épilepsie infantile réfractaire aux médicaments anticonvulsivants qui est restée presque inextricablement liée à la thérapie diététique cétogène pendant 30 ans12,13. Dans ce contexte, comme dans d'autres épilepsies, démences ou traumatismes, qui se caractérisent également par une diminution du métabolisme du glucose, le régime cétogène restreint en glucides entraîne une diminution intentionnelle mais intuitivement contre-productive de la glycémie disponible pour le cerveau. En effet, l'augmentation de la glycémie interfère avec la cétogenèse et la réduction du glucose la favorise.

Ainsi, notre objectif était d'étudier si la triheptanoïne (C7), un triglycéride comestible d'acide heptanoïque à 7 carbones, était compatible avec un régime cétogène utilisant G1D comme trouble modèle. Il existe deux principales limitations potentielles à un tel traitement combiné. Premièrement, certains régimes cétogènes contiennent des triglycérides à chaîne moyenne, qui produisent les acides gras à chaîne moyenne octanoate et décanoate, qui peuvent tous deux entrer en compétition avec le métabolisme C714. Deuxièmement, puisque le métabolisme de l'heptanoate génère de l'acétyl coenzyme A, le C7 peut potentiellement stimuler la néoglucogenèse hépatique, ce qui pourrait diminuer la cétose via la libération d'insuline15. Une néoglucogenèse issue de l'heptanoate a été observée après infusion d'heptanoate chez des souris G1D16. Cependant, la quantité relative d'heptanoate infusée était supérieure à celle dérivée du C7 utilisé pour les sujets G1D, car une grande quantité de substrat marqué est nécessaire pour réaliser le marquage des métabolites intermédiaires du cerveau dans les études de traceur métabolique 13C chez l'homme et la souris17,18,19, 20. Néanmoins, une incertitude demeure quant à l'ampleur de la néoglucogenèse et à son induction potentielle d'une augmentation de la glycémie après l'ingestion de C7. L'interférence de l'octanoate et la néoglucogenèse sont des événements rapides qui se produisent en quelques minutes14,16. Cela a informé la durée de notre étude de compatibilité.

Nous avons utilisé le C7 à la dose maximale tolérable21 qui, à notre connaissance, n'a pas encore été utilisé dans le G1D. Cette dose est considérablement plus élevée que celle utilisée précédemment9,22. Cette dose élevée est importante non seulement pour maximiser tout bénéfice potentiel dans les études futures, mais également pour faciliter la détection de toute interférence métabolique avec le régime cétogène. L'objectif ultime était donc de permettre de futures études combinées ou comparatives car, pour un tiers des patients G1D, le régime cétogène est insuffisant et peut donc être en partie remplacé par du C7 ; à l'inverse, le C7 en monothérapie peut également s'avérer insuffisant chez certains patients et peut ainsi bénéficier de l'adjonction d'un régime cétogène13.

Notamment, il ne s'agissait pas d'une étude de population ou de distribution de mesures analytiques, car le traitement de ces aspects nécessiterait une approche différente et une taille d'échantillon non disponible pour une maladie relativement peu fréquente. L'objectif était plutôt de déterminer lequel des trois scénarios de compatibilité possibles était le plus probable : (a) la non-interférence entre le C7 et le régime cétogène, où ni la compétition biochimique ni la variabilité métabolique individuelle signalée dans d'autres organismes ou études n'excluaient une compatibilité totale, ( b) incompatibilité généralisée ou absolue due à une interférence biochimique, où toute variabilité entre les sujets, si elle est présente, s'avérerait insignifiante ou insuffisante pour surmonter les interactions biochimiques potentiellement prohibitives citées, ou (c) compatibilité chez seulement une fraction des sujets en raison de la variabilité individuelle dans un ou les deux types de facteurs. L'implication de c est que la compatibilité est un phénomène individuel et que les études ou traitements futurs doivent donc tenir compte de cette source cruciale de variabilité. C'est ce que nous avons trouvé.

Nous avons suivi les critères de la Déclaration d'Helsinki de 1975 tels que révisés en 1983 et avons reçu l'approbation du Comité d'examen institutionnel du Centre médical du sud-ouest de l'Université du Texas, avec l'identifiant ClinicalTrials.gov NCT03301532, premier enregistrement le 04/10/2017. Les critères d'inclusion et d'exclusion sont énumérés dans le tableau 1. Le consentement éclairé écrit a été obtenu d'un participant âgé de plus de 18 ans. Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets ou représentants légalement autorisés. L'assentiment a également été documenté pour les enfants ayant des capacités cognitives entre 10 et 17 ans.

L'approche comprenait le remplacement d'une fraction des graisses du régime cétogène par du C7, poids par poids, à la dose maximale tolérable (45 % des calories quotidiennes totales21) chez les personnes recevant un régime cétogène avant l'inscription, tel que prescrit médicalement indépendamment de cette étude. L'ajout de C7 et la soustraction de graisses alimentaires équivalentes ont été calculés pour préserver le rapport graisses/protéines et glucides avant l'inscription. La substitution par C7 a été immédiate plutôt que progressive, car les patients suivant un régime cétogène sont tolérants aux graisses et reçoivent bien plus de 45 % de calories provenant des graisses (souvent jusqu'à 90 %), de sorte que le remplacement de C7 devait être entièrement tolérable. Pour minimiser l'intolérance gastro-intestinale due à la consommation de triglycérides, toute consommation de triglycérides à chaîne moyenne faisant partie du régime cétogène a été remplacée par d'autres graisses alimentaires 24 h avant la consommation de triheptanoïne.

Étant donné que la compatibilité peut être définie d'un point de vue biochimique, clinique, électroencéphalographique ou autre, plusieurs mesures de compatibilité ont été évaluées. De plus, les données sont fournies ou disponibles dans leur intégralité pour permettre d'autres types d'analyses de compatibilité possibles. Premièrement, nous avons pris en compte le fait que le métabolisme du C7 peut potentiellement interférer avec la cétose en tant que facteur clé sous-jacent à la compatibilité. Ainsi, nous avons utilisé le taux sanguin de bêta-hydroxybutyrique comme principal critère de compatibilité. Deuxièmement, parce que les individus G1D présentent des crises, qui constituent souvent la motivation pour l'utilisation du régime cétogène, un résultat attendu, si le régime cétogène et C7 étaient compatibles, était un manque de changement dans les crises cliniques après C7. Il convient de noter que les crises de G1D ne sont pas quantifiables avec précision dans les enregistrements EEG durant même quelques jours10. Étant donné que la plupart des crises de G1D sont de type absence et que la fréquence des crises d'absence est souvent variable au jour le jour et peut passer inaperçue pour les patients10, leur fréquence et leur gravité ont été estimées de deux manières complémentaires. En raison de la dissociation électrique-clinique citée, ces deux méthodes ne devaient pas nécessairement donner le même résultat. La première méthode employait le même soignant habituel pour chaque sujet, qui passait le temps d'étude à côté de chaque sujet et évaluait les crises comme essentiellement inchangées, peu modifiées (moins de 30 % de changement de fréquence ou de durée) ou significativement modifiées (plus de 30 % de changement). ) tout au long d'un intervalle allant d'au moins 2 jours avant l'étude jusqu'à la fin de l'étude. En ce qui concerne la deuxième méthode, étant donné que la première méthode peut ne pas être corrélée aux crises électrographiques10, nous avons également évalué la compatibilité en fonction de l'absence d'augmentation de l'activité anormale électroencéphalographique (EEG). Ceci a été réalisé par un épileptologue clinique (c'est-à-dire non automatisé) comparant toutes les anomalies cliniquement significatives notées dans les EEG de pré-traitement qui, pour les 10 sujets étudiés, comprenaient des ralentissements, des pointes, des pointes multiples ou des pointes-ondes dans des enregistrements de 48 h. Sur la base de données G1D précédentes illustrant une variabilité d'environ 30 % pour le test-retest dans les enregistrements EEG prolongés, et en tenant compte des variations de l'heure de la journée et des heures de repas10, des changements de fréquence supérieurs à 30 % après le traitement mesurés à intervalles séquentiels de 2 h et comparé au même moment de la journée ont été considérés comme significatifs.

Les caractéristiques de la maladie de tous les sujets comprenaient une combinaison variable de déficience intellectuelle, d'épilepsie, d'ataxie ou de trouble du mouvement épisodique représentatif de la population atteinte de la maladie12. Le diagnostic de G1D a été confirmé par l'analyse de la séquence d'ADN du gène Slc2a1, qui code pour Glut1, ou de l'intégrité de la zone appropriée du chromosome 1 où se trouve le gène en utilisant des critères de diagnostic génétique clinique standard23. La transcription de référence Slc2a1 était NM_006516.2. L'inscription a suivi l'ordre de contact effectué par les sujets éligibles. Les contacts éligibles ont largement dépassé les objectifs d'inscription, réduisant ainsi le biais potentiel associé à l'échantillonnage de petites populations. Il n'y avait aucune considération de l'emplacement géographique (États-Unis ou à l'étranger) ou de la gravité de la maladie. Certains sujets ont été recrutés dans notre programme sur les troubles cérébraux rares au UT Southwestern Medical Center. Ils comprenaient des anglophones et des hispanophones. Les médicaments, y compris les anticonvulsivants, n'étaient pas autorisés à changer 90 jours avant ou pendant l'étude. L'âge du sujet, la mutation causale Slc2a1 G1D et le rapport du régime cétogène sont indiqués dans le tableau 2. Comme indiqué précédemment24, les mutations de l'exon 4 étaient prédominantes.

La triheptanoïne de qualité alimentaire (Stepan Lipid Nutrition) a été consommée 4 fois par jour (environ toutes les 6 h) pendant une journée. Ce temps a été jugé suffisant pour qu'une éventuelle incompatibilité se manifeste compte tenu de la rapidité des processus biochimiques d'intérêt14,16. La dose de C7 a été déterminée à 45 % de l'apport calorique quotidien total21. Cette dose a été utilisée pour remplacer la graisse cétogène (poids par poids). Pour minimiser la suppression induite par l'insuline de la cétogenèse provenant d'autres aliments14, chaque dose de C7 a été consommée 45 à 60 minutes avant les repas. Le C7 a éventuellement été mélangé avec un yaourt, un pudding ou un aliment hypocalorique équivalent sans gras ni sucre.

La figure 1 illustre la séquence procédurale de l'étude. Chaque sujet a subi un examen d'un examen physique à partir des dossiers médicaux et a fourni un historique de prétraitement, y compris la fréquence des crises, et a reçu un examen physique quotidien, y compris neurologique. Les sujets ont été hospitalisés dans une unité de surveillance de l'épilepsie pendant 48 h pour l'administration et la surveillance de C7. L'EEG continu a été enregistré 12 h avant et pendant toute la durée de la consommation de C7, plus 18 h après la dernière dose, comprenant environ un total de 48 h. Les enregistrements ont utilisé un système international 10-20 et ont été examinés et analysés par un épileptologue. Les sujets ont également reçu une évaluation nutritionnelle avant de commencer le supplément C7. Les effets secondaires ont été évalués à l'aide de l'échelle des effets secondaires de La Haye25 et de l'échelle de toxicité VA26.

Procédures d'étude. BHB acide bêta-hydroxybutyrique, Glu glucose.

Une évaluation analytique en laboratoire a été obtenue et examinée le jour 1, soit le jour précédant le début du C7. Cela comprenait un panel métabolique complet (glucose, azote uréique du sang (BUN), créatinine, sodium, potassium, chlorure, CO2, trou anionique, calcium, protéines totales, albumine, phosphatase alcaline, aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) , bilirubine totale), bilan lipidique, lactate, formule sanguine complète et bêta-hydroxybutyrate. Le glucose plasmatique et le bêta-hydroxybutyrate ont ensuite été mesurés deux fois les jours 2 et 3 environ 2 h après la première dose de C7 et 10 min après la dernière dose de C7 le jour 2. L'admission à l'hôpital s'est terminée le jour 3. Une numération globulaire complète, un panel métabolique complet , lactate et bêta-hydroxybutyrate ont été obtenus à nouveau le jour 4. Les sujets ont également été interrogés pour les manifestations cliniques le jour 5 et par téléphone le jour 30. Des déterminations supplémentaires des cétones C5 β-hydroxypentanoate et β-cétopentanoate ont été effectuées en 5 sujets (participants 6, 7, 8, 9 et 10) au départ et environ 2 h environ après la première dose de C7 et 10 min après la dernière dose de C7 le jour 2, comme décrit précédemment27.

Une méthode pour juger de la compatibilité du régime alimentaire C7-cétogène du point de vue des changements de niveau d'acide bêta-hydroxybutyrique repose, comme condition préalable, sur une estimation de la variabilité du niveau d'acide bêta-hydroxybutyrique indépendamment de C7. La pratique clinique indique que les personnes qui reçoivent un régime cétogène peuvent présenter une fluctuation importante des taux de cétones dans le sang, quelle que soit l'indication du régime28. La même chose est susceptible de s'appliquer aux individus G1D (observations JMP chez n = 122 sujets G1D non traités avec C7). Cela peut avoir un impact sur l'évaluation des effets de C7 sur la cétonémie chez les sujets de notre étude de compatibilité C7 en introduisant une source de variabilité normale non liée à C7. Par exemple, des fluctuations ou des coefficients de variation aussi élevés que 44 %29 et 46 %30 (définis comme l'écart type divisé par la moyenne des mesures en série chez des sujets individuels) des taux sanguins d'acide bêta-hydroxybutyrique ont été observés chez des personnes épileptiques traitées avec un régime cétogène.

Ainsi, comme il n'y avait pas de données précédemment rapportées dans G1D, un deuxième groupe de sujets de notre programme sur les troubles cérébraux rares a été utilisé pour estimer la variabilité des taux sanguins d'acide bêta-hydroxybutyrique chez les sujets G1D qui consomment un régime cétogène. Ainsi, l'approbation de l'Institutional Review Board a été obtenue du UT Southwestern Medical Center pour un examen rétrospectif des dossiers. Cette variabilité du second groupe a été mesurée en l'absence de consommation de C7 et a donc été utilisée comme intervalle normatif ou de référence pour l'estimation de la compatibilité C7 dans le premier groupe de sujets G1D. À cette fin, nous avons analysé la variation des taux sanguins d'acide bêta-hydroxybutyrique chez 20 individus G1D non apparentés au premier groupe mais comprenant une tranche d'âge similaire, qui ont été étudiés dans notre programme sur les troubles cérébraux rares entre mai 2013 et novembre 2022. Ces individus ont fourni un total de 224 valeurs sanguines d'acide bêta-hydroxybutyrique, allant de 6 à 28 mesures par individu et s'étalant sur une période minimale et maximale de mesure de 1 mois et 4 ans pour les individus de l'ensemble de ce groupe. Pour permettre un degré de variabilité aussi large que possible, nous avons inclus des sujets qui consommaient un régime cétogène dans la même gamme de ratios que les sujets étudiés ici pour la compatibilité C7 et n'avons pas tenu compte des changements de ratio dans cette gamme pour un individu particulier au cours de son ou ses mesures en série, ni pour l'heure de la journée où les mesures ont été effectuées ou le temps entre les mesures, ni pour le degré d'efficacité thérapeutique clinique attribuable au régime alimentaire. Cette approche visait à fournir une mesure large et non expérimentalement contrôlée de la variation du taux d'acide bêta-hydroxybutyrique dans le sang, cohérente avec les fluctuations couramment observées dans la pratique clinique standard, minimisant ainsi la probabilité d'attribuer à tort toute variation observée après C7 à une incompatibilité avec le régime cétogène. plutôt qu'à une variation potentiellement normale. Étant donné que cette fluctuation a été mesurée dans tous les cas sur une période significativement plus longue que la durée de notre étude de compatibilité, nous avons estimé qu'il était approprié d'utiliser cette variabilité comme la variabilité maximale normale (c'est-à-dire non liée à C7) à laquelle on pouvait s'attendre au cours de notre étude de compatibilité. étude de compatibilité.

Pour réduire davantage les sources de variabilité non liée à C7 dans les comparaisons de niveaux d'acide bêta-hydroxybutyrique avant et après C7, nous avons également séparé l'analyse des valeurs obtenues à partir d'individus traités au C7 lorsque leur niveau de cétose avant le traitement au C7 était inférieur à 2 mM, puisque toute fluctuation de ces valeurs après C7 serait éclipsée par le plus grand degré de fluctuation estimé à partir du pourcentage de variabilité moyen ci-dessus chez les individus non traités par C7. Une justification détaillée de ce niveau basée sur les valeurs obtenues chez nos sujets et sur d'autres études est discutée ci-dessous.

Étant donné que les études futures peuvent déterminer un degré différent de variabilité de la cétose normale chez les sujets G1D en fonction du rapport de régime cétogène, du temps et du nombre de mesures de cétone sanguine ou d'autres facteurs, et puisque d'autres estimations numériques de compatibilité sont également possibles, nous fournissons toutes les valeurs individuelles de notre étude pour permettre de telles futures méthodes d'analyse.

Dix personnes atteintes de G1D génétiquement confirmée ont été recrutées pour étudier la compatibilité du régime C7-cétogène (tableau 2). Comme indiqué précédemment, les mutations de l'exon 4 de Slc2a1 étaient courantes24. L'âge médian à l'inscription était de 10 ans. 6 des 10 sujets étaient des femmes. La plupart des sujets se sont identifiés comme blancs (9) et non hispaniques (9), 1 sujet identifié comme hispanique blanc et un autre comme asiatique. Tous les participants recrutés ont terminé l'étude.

Les taux moyens d'acide bêta-hydroxybutyrique chez les 20 sujets G1D non traités au C7 recevant un régime cétogène étaient de 3,34 ± 1,86 mM (moyenne et ET). Chez ces sujets non traités par C7, la fluctuation des taux sanguins d'acide bêta-hydroxybutyrique était d'environ 50 %, ce qui correspond aux rapports de sujets non G1D recevant un régime cétogène29,30. Cette valeur impliquait également que, chez les 10 sujets à traiter avec C7, les taux sanguins d'acide bêta-hydroxybutyrique inférieurs à 2 mM étaient considérés comme potentiellement trop faibles pour permettre une évaluation fiable des changements par rapport à la plus grande variabilité non liée à C7 attendue et donc ce sous-ensemble de sujets méritait une analyse désagrégée supplémentaire. Un taux sanguin d'acide bêta-hydroxybutyrique supérieur à 2 mM est également associé à une cétonurie importante, un indicateur clinique courant de la cétose29.

En plus de la surveillance vidéo constante et hors ligne standard de l'unité de surveillance de l'épilepsie, les 10 sujets ont été observés presque en continu par un gardien principal, y compris la nuit. Les parents ont été invités à documenter toute crise apparente pour une analyse EEG ultérieure. Comme établi précédemment, les sujets ou les soignants en général n'ont pas remarqué une fraction significative des crises électrographiques10. Aucun sujet n'a présenté de crises observables significativement accrues au cours de l'étude. Deux sujets ont présenté une cessation complète des crises observables et un a présenté une réduction de 75 % de la fréquence des crises tout en recevant C7. Chez ces trois sujets, les crises sont revenues à l'arrêt du C7, comme l'atteste également l'EEG chez deux d'entre eux.

Sur les 10 individus, l'EEG vidéo continu de 48 h était normal chez 3 individus et anormal chez 7. Ces résultats sont présentés dans le tableau 3 comprenant, à titre de référence, les résultats EEG précédents pour chaque sujet. Comme indiqué, l'EEG est resté inchangé chez 7 des 10 sujets, s'est amélioré chez 1 et s'est détérioré chez 2, mais seulement après l'arrêt de C7.

En considérant tous les sujets comme un groupe, la glycémie moyenne à jeun environ 15 h avant C7 était de 81,2 ± 13,6 mg/dl (moyenne et ET). Cette valeur n'a pas changé de manière significative 30 à 60 min après l'ingestion de la première dose de C7 (79,6 ± 7,3, test t, p > 0,05) ni à aucune des déterminations ultérieures (tableau 4).

La figure 2 et le tableau 5 montrent l'impact de l'ajout de C7 au régime cétogène sur l'acide bêta-hydroxybutyrique. L'impact, lorsqu'il était présent, était rapide, comme prévu par les principes biochimiques15 et était pleinement perceptible par la première détermination du niveau d'acide bêta-hydroxybutyrique au jour 3. Bien qu'un niveau minimum spécifique de cétose n'ait pas été défini pour le traitement de la G1D, deux sujets (1 et 9) affichaient des niveaux réduits avant C7 par rapport aux autres sujets. Sur la base de ces données, en particulier sur les taux d'acide bêta-hydroxybutyrique après 4 doses de C7, nous avons estimé la compatibilité chez les sujets 3, 4, 7 et 10 et une compatibilité faible ou nulle chez les sujets 2, 5, 6 et 8 (Fig. 2) . Il n'y avait pas de schéma statistiquement discernable chez les deux sujets (1 et 9) dont les taux d'acide bêta-hydroxybutyrique étaient inférieurs à 2 mM le jour 1. Il n'y avait pas non plus de corrélation évidente entre ces taux et les manifestations cliniques des sujets et le degré d'efficacité du traitement accordé. par le régime cétogène avant l'inscription.

Niveaux de bêta-hydroxybutyrate indépendants de, avant, pendant et après l'ingestion de C7. Panneau de gauche : Non C7 : variation en pourcentage des niveaux de 224 bêta-hydroxybutyrate de 20 individus G1D ne recevant pas de C7 et non traités dans cette étude ; C7 Compatible : changement chez les individus G1D qui présentaient des valeurs de bêta-hydroxybutyrate indiquant une compatibilité avec C7. C7 Non compatible : changement chez les individus G1D chez qui le régime cétogène a été estimé non compatible avec C7 ; La variabilité du changement d'échantillon à échantillon pour les sujets non traités par C7 n'était pas significativement différente de la variabilité chez les patients G1D qui ont reçu C7 chez qui C7 était compatible avec le régime cétogène. ANOVA de Welch (pour les variances inégales) avec la correction de Dunnett pour les comparaisons multiples. *p < 0,05 et **p < 0,01. Le test de Browne-Forsythe a indiqué des différences significatives similaires. Panneau de droite : évolution des taux de bêta-hydroxybutyrate au cours de la journée pour les sujets où les deux traitements étaient compatibles (cercles violets) ou non compatibles (cercles noirs). La compatibilité de ce point de vue a été définie comme un changement inférieur à 50 % des niveaux de bêta-hydroxybutyrate après C7 au jour 3 par rapport aux niveaux pré-C7.

Dans l'ensemble, les niveaux de bêta-hydroxybutyrate ont changé de l'état à jeun de 3,82 ± 1,96 mM à 2,67 ± 1,61 mM lors de la détermination finale post-C7 au jour 4. 9 des 10 individus ont présenté une diminution des valeurs de bêta-hydroxybutyrate après la première dose de C7, et tous d'entre eux l'ont fait après la dernière dose du jour 2. Au cours des 48 heures suivantes (jours 3 et 4), le bêta-hydroxybutyrate a augmenté chez tous les individus, mais n'a atteint les valeurs initiales pré-C7 chez aucun des sujets. Un sujet (numéro 2) n'a pas reçu la quatrième dose de C7 en raison de considérations de sécurité découlant de faibles taux de bêta-hydroxybutyrate.

En résumé, nous avons constaté que la cétose (définie comme le taux sanguin de bêta-hydroxybutyrate), les convulsions cliniques, la glycémie et l'EEG, utilisés comme mesures sensibles à la réduction de l'état cétogène, étaient modifiés de manière acceptable par nos critères de compatibilité pour 4 personnes supplémentées en C7.

Il n'y a eu aucun événement indésirable grave ou inattendu. Sept personnes ont ressenti un léger inconfort digestif qui s'est résolu sans intervention. Il n'y avait aucune différence dans la fréquence ou la gravité des symptômes liés à la G1D ou dans l'examen physique chez les sujets compatibles ou non compatibles avec le régime cétogène C7. Un sujet a reçu une dose d'ondansétron après avoir vomi une fois, qui avait été précédemment utilisée sporadiquement au besoin pour les nausées et les vomissements depuis le début du régime cétogène par ce sujet.

Un sujet s'est amélioré de manière significative (a cessé d'avoir des crises pour la première fois depuis plusieurs années) après l'administration de C7. Deux d'entre eux ont présenté une aggravation des crises au jour 3, après l'arrêt du C7 (sujets 4 et 6, tableau 3). Le sujet 4 a présenté une aggravation électroclinique (augmentation de la fréquence des paroxysmes interictaux se manifestant par des décharges polyspikes et spikes et lentes ainsi qu'une augmentation de la fréquence des crises d'absence électrocliniques) 11 h après la dernière dose de C7, en association avec un taux de bêta-hydroxybutyrate de 2,2 mM ( à partir d'un niveau pré-C7 de 3,2 mM). Le sujet 6 a également manifesté une aggravation électroclinique environ 11 h après la dernière dose de C7 avec une fréquence accrue de paroxysmes interictaux (décharges polyspike et spike et ondes lentes) ainsi qu'une fréquence accrue de crises d'absence myocloniques électrocliniques par rapport à un taux de bêta-hydroxybutyrate de 0,9 mM (niveau pré-C7 3,3 mM).

Aux jours 5 et 30, tous les changements cliniques appréciables étaient revenus à l'état de pré-traitement.

La cétogenèse C5 est variable selon les individus21. Pour déterminer si le degré de cétose C5 influençait la compatibilité avec le régime cétogène, nous avons étudié plusieurs sujets en série en relation avec l'administration de C7. La figure 3 illustre la cétose C5 pour le bêta-hydroxy pentanoate et le bêta-céto pentanoate chez des sujets sélectionnés en fonction de l'administration de C7. Ces valeurs étaient en rapport avec les mesures précédentes27 et avec les déterminations faites à la dose maximale tolérable21. Il n'y avait aucune corrélation entre ces valeurs et les niveaux antérieurs de bêta-hydroxybutyrate, ou entre ces valeurs et la compatibilité avec le régime cétogène.

Cétonémie C5 chez certains sujets avant et après l'administration de C7. Panneau de gauche : valeurs du bêta-hydroxypentanoate par rapport aux temps d'administration de C7 (4 doses, administrées le jour 2). Panneau de droite : valeurs pour le bêta-céto pentanoate.

La triheptanoïne était auparavant utilisée à une dose plus faible comme complément alimentaire à base de triglycérides dans le cadre d'un régime alimentaire humain normal chez les personnes présentant un déficit en transporteur de glucose 1 (G1D)9. L'objectif était de reconstituer le carbone cérébral épuisé31 d'une manière indépendante ou complémentaire du glucose. Les bases biochimiques de cette intervention ont été étayées par des études multiplet 13C-résonance magnétique nucléaire (RMN)32, chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS) et chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) du métabolisme des infusés [5, 6,7-13C3]heptanoate dans un modèle de souris G1D fidèle au phénotype de trouble humain le plus courant16. Ce substrat métabolique est principalement métabolisé dans le foie, produisant des [3,4,5-13C3] C5 cétones sanguines27. Ces travaux ont révélé un enrichissement en glucose plasmatique dérivé de l'heptanoate via la néoglucogenèse et une augmentation des concentrations cérébrales d'acétyl coenzyme A et de glutamine. L'apparition du marqueur 13C dans les carbones spécifiques du glutamate, de la glutamine et du GABA était cohérente avec le métabolisme de l'heptanoate et/ou des cétones C5 dérivées dans la glie d'une manière sensible au flux16,17,18,33. Ainsi, la β-oxydation des carbones 1 à 4 de l'heptanoate génère deux molécules d'acétyl coenzyme A et une molécule de propionyl coenzyme A dérivée des carbones 5 à 7. Cette dernière peut entrer dans le cycle TCA par l'intermédiaire de la propionyl coenzyme A carboxylase.

Cependant, ces études, dans lesquelles un régime alimentaire régulier a été maintenu, n'ont pas pu être directement étendues aux personnes qui reçoivent un régime cétogène en raison de plusieurs limitations potentielles. Premièrement, les niveaux de corps cétoniques sanguins stimulés sont normalement variables chez les personnes28. Deuxièmement, lors de la consommation de triheptanoïne, les concentrations de ses deux corps cétoniques C5 dérivés peuvent varier d'un individu à l'autre34 et ne présenter aucune corrélation chez des individus particuliers21. Troisièmement, les taux sanguins de cétone C5 ne sont pas nécessairement proportionnels à l'effet biologique dans le cerveau et ne peuvent donc pas être utilisés seuls comme indicateurs de compatibilité entre la triheptanoïne et un régime cétogène. Cela est dû à l'absorption avide des cétones C5 par plusieurs tissus riches en 3-oxoacide-coenzyme A transférase, y compris le cerveau35,36,37. Cela rend l'efficacité dépendante non seulement du taux sanguin, mais également de l'affinité d'absorption cérébrale. De plus, comme indiqué chez la souris, il existe plusieurs effets métaboliques possibles dérivés de l'heptanoate, ou de ses sous-produits, dans le cerveau16. Cela est dû au potentiel de carburant cérébral des cétones C5, de l'heptanoate lui-même et du glucose de la néoglucogenèse, qui seraient tous difficiles à séparer mécaniquement sans étiquetage de co-infusion ou d'autres études complexes étant donné les incertitudes quant à l'ampleur de certains des métabolismes pertinents. réactions33.

Ces considérations justifient notre enquête humaine directe sur la compatibilité sous plusieurs angles. Auparavant, 14 sujets G1D suivant un régime alimentaire régulier étudiés à jeun9 présentaient une glycémie moyenne qui n'a pas changé de manière significative 30 à 60 min après une dose de C7 plus faible que celle utilisée dans cette étude. Les niveaux de bêta-hydroxybutyrate étaient également inchangés à jeun par rapport à l'état post-C7. Bien que cela aille à l'encontre d'une néoglucogenèse importante à partir de cette dose réduite, le niveau naturel de cétose était trop modeste pour permettre des déductions. Les données actuelles, obtenues sous la dose maximale tolérable de C721, corroborent que le métabolisme du C7 n'interfère pas de manière appréciable avec la glycémie lorsqu'il est pris simultanément avec un régime cétogène pendant la période de cette étude.

50% ou 4 des 8 sujets avec des niveaux initiaux de bêta-hydroxybutyrate supérieurs à 2 mM ont démontré une réduction significative de la cétose après C7. Cela nous a permis de juger C7 non compatible avec le régime cétogène chez ces sujets. La restauration des niveaux de bêta-hydroxybutyrate a commencé environ 30 h après la première dose de C7. Cependant, les niveaux de cétone peuvent ne pas être la mesure la plus précieuse pour l'estimation de la tolérabilité de la triheptanoïne supplémentaire, car d'autres facteurs résultant de l'ajout de C7 peuvent compenser toute diminution du niveau de bêta-hydroxybutyrate.

4 des familles de sujets ont exprimé une satisfaction globale avec l'amélioration des symptômes après C7. Dans chacun d'eux, le C7 a été jugé compatible avec le régime cétogène. Outre l'arrêt des crises, ces symptômes échappaient à une quantification précise, car ils impliquaient la facilitation de la pensée, la communication expressive et la coordination des membres. Notre étude n'a cependant pas évalué ces aspects. Un individu (sujet 6) a connu une cessation des crises après l'ajout de C7 dans le contexte d'une augmentation de la glycémie et d'une diminution du taux de bêta-hydroxybutyrate, avec un retour des crises après l'arrêt de C7. Cet individu, qui a probablement bénéficié d'une légère augmentation de la glycémie due à la néoglucogenèse, peut illustrer la valeur thérapeutique d'élévations modestes de la glycémie dans G1D10. Plutôt qu'un cas d'incompatibilité, cela peut être considéré comme un cas de substitution thérapeutique. Deux autres personnes ont connu une réduction de 75 % (sujet 3) et une cessation (sujet 4) des anomalies de l'EEG après la consommation de C7, ce qui suggère que l'ajout de C7 peut presque immédiatement augmenter l'effet thérapeutique d'un régime cétogène, justifiant ainsi une enquête plus approfondie.

Cette étude justifie d'élargir l'étude de la triheptanoïne dans deux contextes. Premièrement, il existe un besoin pour une alternative ou un complément au régime cétogène couramment utilisé38, non seulement pour faciliter la tolérabilité39,40,41,42 mais aussi pour répondre aux exigences biosynthétiques ou à l'anaplérose, qui est déficiente dans de nombreux états pathologiques43,44. Deuxièmement, la G1D est plus symptomatique dans la petite enfance, lorsque la croissance cérébrale est parallèle à une stimulation robuste du métabolisme cérébral du glucose et des protéines, qui repose sur le dépôt net de carbone ou, en bref, sur l'anabolisme et l'anaplérose45. Cela souligne l'importance d'un régime riche en carbone, alors que le régime cétogène est limité à cet égard. Des outils relativement impartiaux tels que le séquençage de l'ADN de l'exome entier, l'hybridation génomique complète et les panels de gènes Sanger23 découvrent de plus en plus la G1D chez les jeunes nourrissons, pour lesquels le régime cétogène reste insuffisamment testé46 et pauvre en potentiel anaplérotique pendant cette période de croissance cérébrale rapide47.

Nous n'avons pas étudié la compatibilité à long terme entre le C7 et le régime cétogène, qui peut être potentiellement influencé par l'adaptation ou d'autres processus mal compris. Ces mécanismes hypothétiques contrastent avec l'échelle de temps relativement courte (de quelques minutes à quelques heures) des processus biochimiques pertinents connus14,16. Par conséquent, la période la plus courte a été choisie pour notre enquête. Deuxièmement, il est possible de définir la compatibilité en fonction de critères différents des nôtres. Par exemple, des changements cliniques seuls, des enregistrements EEG plus prolongés ou d'autres formes d'analyse de données telles que des combinaisons pondérées d'effets biochimiques et cliniques. Enfin, il existe des processus métaboliques distincts pour différentes voies et formes d'administration du C7 et des corps cétoniques14. Ainsi, la compatibilité peut différer dans ces autres conditions.

Toutes les données sont accessibles au public auprès de l'auteur correspondant.

Triheptanoïne

Carence Glut1

Protéine de transport du glucose de type 1

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Nous remercions les individus G1D et leurs familles pour leur participation. Nous remercions le regretté Dr Charles R. Roe pour la discussion des mécanismes biologiques et pour les conseils d'investigation clinique. Nous sommes reconnaissants à la Glut1 Deficiency Foundation pour son aide dans le recrutement individuel. Nous remercions également les Drs. Adam Hartman (NIH), Marc C. Patterson, Gabriel Ronen, Salvatore DiMauro, Eric H. Kossoff et Robert Rapaport (Glut1 Deficiency Foundation) pour leur participation au comité de surveillance de la sécurité des données de cette étude. Nous remercions Jim Butterwick de Stepan Lipid Nutrition pour un don de triheptanoïne de qualité alimentaire.

Glut1 Deficiency Foundation (à JMP), NIH accorde NS094257, NS102588 et NS077015 (à JMP) et Alicia Koplowitz Foundation (Short Stay Grant to IM).

Les auteurs suivants ont contribué à parts égales : Adrian Avila, Ignatius Malaga et Deepa Sirsi.

Rare Brain Disorders Program, The University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Blvd., Mail Code 8813, Dallas, TX, 75390, États-Unis

Adrian Avila, Ignatius Malaga, Sharon Primeaux, Gauri A. Kathote, Vikram Jakkamsetti et Juan M. Pascual

Département de neurologie, Centre médical du sud-ouest de l'Université du Texas, Dallas, TX, 75390, États-Unis

Adrian Avila, Ignacio Málaga, Deepa Sirsi, Saima Kayani, Sharon Primeaux, Gauri A. Kathote, Vikram Jakkamsetti et Juan M. Pascual

Département de pédiatrie, Centre médical du sud-ouest de l'Université du Texas, Dallas, TX, 75390, États-Unis

Deepa Sirsi, Saima Kayani et John M. Easter

Département de pratique pharmaceutique et de pharmacologie clinique, Experimental Therapeutics Center, Texas Tech University Health Sciences Center, Dallas, TX, 75235, États-Unis

Raja Reddy Kallem et William C. Putnam

Département des sciences pharmaceutiques, Texas Tech University Health Sciences Center, Dallas, TX, 75235, États-Unis

William C.Putnam

Département de pathologie, Centre médical du sud-ouest de l'Université du Texas, Dallas, TX, 75390, États-Unis

Jason Y. Park

Départements de neurologie et de pédiatrie, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, 10467, États-Unis

Shlomo Shinnar

Département de physiologie, Centre médical du sud-ouest de l'Université du Texas, Dallas, TX, 75390, États-Unis

Juan M. Pascual

Eugene McDermott Center for Human Growth & Development/Center for Human Genetics, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, 75390, États-Unis

Juan M. Pascual

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Conception et conception : JMP Acquisition des données : JMP (participant scoring pré, pendant et post hospitalisation), AA (participant scoring et coordination procédurale pré, pendant et post hospitalisation), SP (participant scoring et coordination procédurale pré, pendant et post hospitalisation) , DS (examen du participant pendant l'hospitalisation), SK (examen du participant pendant l'hospitalisation), RRK (mesures analytiques), TP (mesures analytiques). Analyse et interprétation des données : JMP (toutes modalités de données), AA (toutes modalités de données), SP (toutes modalités de données), IM (toutes modalités de données), DS (analyse EEG), RRK (mesures analytiques), TP (mesures analytiques) , GK (analyse statistique et présentation), VJ (analyse statistique et présentation). Rédaction du manuscrit : AA, IM, JMP Révision du manuscrit pour le contenu intellectuel : Tous les auteurs. Obtention de financement : JMP Encadrement : JMP

Correspondance à Juan M. Pascual.

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Avila, A., Malaga, I., Sirsi, D. et al. Association de la triheptanoïne au régime cétogène dans le déficit en transporteur du glucose de type 1 (G1D). Sci Rep 13, 8951 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36001-x

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Reçu : 04 mars 2023

Accepté : 27 mai 2023

Publié: 02 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-36001-x

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